TTF - Tumor Treating Fields (Optune®)

Erstellt am 12 Apr 2017 14:56
Zuletzt geändert: 22 Oct 2020 20:38

Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)

Für die Bewertung der Methode lag eine als Abstract veröffentlichte randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) vor (EF-14-Studie), deren Ergebnisse geeignet sind, das Potenzial für Tumortherapiefelder in der Anwendung zusätzlich zur derzeitigen Standardbehandlung (Radiotherapie und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit TMZ) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom zu belegen. Das Potenzial beruht insbesondere auf den vorhandenen Erkenntnissen zum Endpunkt Gesamtüberleben.
Auf Basis dieser Studie wurde festgestellt, dass bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (WHO Grad IV) der Einsatz der TTF in der Anwendung zusätzlich zur derzeitigen Standardbehandlung (Radiotherapie und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit TMZ) das Potenzial einer erforderlichen Behandlungsalternative im Vergleich zur alleinigen Standardbehandlung aufweist (Add-on-Therapie).
Die vorgelegten Antragsunterlagen sind vereinbar mit der Annahme, dass der Nutzen der antragsgegenständlichen Methode bislang nicht hinreichend belegt ist.
Ergänzend zum Potenzial einer erforderlichen Behandlungsalternative konnte festgestellt werden, dass auf Basis der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen eine Erprobungsstudie konzipiert werden kann, die eine Bewertung des Nutzens der Methode auf einem für eine spätere Richtlinienentscheidung (gemäß § 135 Absatz 1 oder § 137c Absatz 1 SGB V) ausreichend sicheren Erkenntnisniveau erlaubt.

FDA

Grundsätzliches zur Wirkung/Wirksamkeit aus den FDA-Zulassungsunterlagen (PMA):

The frequency used for a particular treatment is specific to the cell type being treated (e.g., 200 kHz for GBM).

Übersetzt:

Die für eine bestimmte Behandlung verwendete Frequenz ist spezifisch für den zu behandelnden Zelltyp (z. B. 200 kHz für GBM).

HTA, Insurance Policies, Guidelines, Reviews

Medical Policies - Bedingungen US-amerikanischer Versicherer

Reviews etc.

Einleitung: Tumorbehandlungsfelder (TTF-Felder; antimitotische Behandlung) liefert mittels hautapplizierter Schallkopfanordnungen elektrische Wechselfelder niedriger Intensität und mittlerer Frequenz. TTFields (200 kHz) wurde von der FDA für Glioblastom (GBM) zugelassen, basierend auf den Phase-3-Studien EF-11 (rezidivierendes GBM, rGBM) und EF-14 (neu diagnostiziertes GBM, ndGBM). Das häufigste TTFields-assoziierte unerwünschte Ereignis (AE) in beiden Studien war eine Array-assoziierte Hautreizung. Wir berichten nun über TTFields-assoziierte AEs in der realen klinischen Praxis.
Methoden: Unaufgefordert erhobene Überwachungsdaten nach dem Inverkehrbringen von TTFields-behandelten Patienten (Oktober 2011-Februar 2019) wurden retrospektiv unter Verwendung der bevorzugten Begriffe von MedDRA v21.1 analysiert, stratifiziert nach Region (USA, EMEA [Europa, Naher Osten, Afrika], Japan), Diagnose (ndGBM, rGBM, anaplastisches Astrozytom/Oligodendrogliom, andere Hirntumoren) und Alter (< 18 [pädiatrisch], 18-64 [Erwachsene], ≥ 65 [ältere Menschen]; Jahre).
Ergebnisse: Von 11.029 Patienten wurde bei 53% eine ndGBM und bei 39% eine rGBM bei jeder beliebigen Rezidivlinie der Erkrankung diagnostiziert. Die meisten waren Erwachsene (73%), 26% waren ältere Menschen, und das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug ~ 2:1 (nahe den veröffentlichten Verhältnissen typischer GBM-Populationen). Die am häufigsten berichtete TTFields-assoziierte AE war eine Array-assoziierte Hautreaktion, die bei Patienten mit ndGBM (38%), rGBM (29%), anaplastischem Astrozytom/Oligodendrogliom (38%) und anderen Hirntumoren (31%) sowie bei 37% der pädiatrischen, 34% der erwachsenen und 36% der älteren Patienten auftrat. Die meisten Haut-AEs waren leicht bis mittelschwer und kontrollierbar. Andere TTFeld-assoziierte AEs bei Patienten mit ndGBM/rGBM umfassten die Wärmeempfindung unter dem Array (Wärme; 11% bzw. 10%) und die elektrische Empfindung (Kribbeln; 11% bzw. 9%) sowie Kopfschmerzen (7% bzw. 6%).
Schlussfolgerungen: Diese TTFields-Sicherheitsüberwachungsanalyse bei > 11.000 Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken, mit einem günstigen Sicherheitsprofil, das mit veröffentlichten TTFields/GBM-Studien vergleichbar ist. Das Sicherheitsprofil blieb in den Untergruppen konsistent, was auf eine Durchführbarkeit in mehreren Populationen, einschließlich älterer Patienten, schließen lässt.

(Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator - kostenlose Version)

Conclusion
This meta-analysis identified six unique peer-reviewed studies of TTField treating modality for GBM with patient outcomes data. These studies suggest that TTField treatment is associated with increased median OS, OS after 1 and 2 years, median PFS, and median PFS6. Furthermore, the main adverse Events were similar between the two groups. No significant differences were reported regarding the incidence of skin reactions. These results should be interpreted with caution due to the small number of randomized controlled studies. Newer studies that are currently active, with greater clarity in both primary and secondary outcomes, such as in OS, PFS, and TTField complications are expected to further demonstrate the effectiveness and safety of TTFields for GBM.

The evidence suggests that some patients with newly diagnosed glioblastoma treated with Optune may live longer, although which patients are most likely to benefit is not yet entirely clear.

Abstract: Since 2005, the standard of care for patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM) has consisted of maximal resection followed by radiotherapy plus daily temozolomide (TMZ), followed by maintenance TMZ. In patients selected for clinical trials, median overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) with this regimen is 15-17 months and 6-7 months, respectively. There have been various, largely unsuccessful attempts to improve on this standard of care. With the FDA approval of the tumor-treating fields (TTFields) device, Optune, for recurrent GBM (2011), and the more recent EF-14 interim trial results and approval for newly diagnosed GBM patients, several questions have arisen. A roundtable of experts was convened at the 2015 ASCO meeting to engage in an open conversation and debate of the EF-14 results presented at that meeting and their implications for neuro-oncology practice and clinical research. In October 2015, subsequent to the roundtable discussion, TTFields received FDA approval for newly diagnosed GBM.

Die Publikation von Mehta et al. (2017) ist kein systematischer Review, sondern eine kollegiale kritische Diskussion - was in dem Fall wörtlich zu nehmen ist, es ist im Prinzip ein Protokoll eines Round-table-Gesprächs.
Zu dem Rezidiv-Glioblastom und der EF-11-Studie, die der FDA-Zulassung zugrunde lag, sagten die Diskussionsteilnehmer folgendes im Konsens:
• Die EF-11-Studie hat keine Überlegenheit der TTF-Monotherapie gegenüber der "Best-standard-of-care-Chemotherapie" gezeigt.
• Eine Unterlegenheit wurde auch nicht gezeigt - aber dafür war die Studie nicht primär ausgelegt.
• Dennoch hielten die Round-table-Teilnehmer es für gerechtfertigt, aus der Studie eine vergleichbare Effektivität der TTF-Monotherapie mit der Systemtherapie abzuleiten.
• Die Lebensqualität der Patienten, die nur mit TTF behandelt wurden, war besser als die der konventionell behandelten Patienten.
• Beim Rezidiv-Glioblastom kann die TTF-Monotherapie auf der vorhandenen Datengrundlage als vernünftige/nachvollziehbare Therapieoption ohne systemische Schadwirkungen auch für Patienten angesehen werden, die keine Kombinationsbehandlung mit Temozolomid und TTFields erhalten haben. Es handelt sich zudem um eine von der FDA zugelassene Therapie.
Die Diskussionsrunde behandelte leider nicht die Fragestellung eines Rezidivs nach Kombinationsbehandlung mit Temozolomid und TTFields in der Primärtherapie.

1. … based on a negative trial …
2. … the lack of a clear mechanism of action is a factor.
3. … open-label, not sham-controlled trial … (lack of blinding)
4. … trial patients … constitute an unprecedented trial population in many aspects. Implantation of carmustine wafers was allowed. … Patients had already experienced a favorable course of disease as the median interval between diagnosis and randomization was 3.8 months.
5. … data presented … in the interim analysis at an intention-to-treat level.

TTFields, a novel anticancer therapy, has demonstrated efficacy and been approved for use in patients with GBM. The first FDA approval (2011) was for recurrent GBM, on the basis of a phase 3 study that showed TTFields exhibited similar efficacy with improved QoL and reduced rate of serious adverse events compared with investigator’s choice systemic therapy. More recently, the phase 3 EF-14 international trial demonstrated the efficacy of TTFields plus TMZ versus TMZ alone as maintenance therapy following chemoradiotherapy in patients with newly diagnosed GBM. This led to the October 2015 approval of TTFields in combination with TMZ for the treatment of newly diagnosed GBM.
Post-hoc analyses also pointed to significantly higher median OS with TTFields versus investigator’s choice chemotherapy for patients with Karnofsky performance status Z 80, tumor size Z 18 cm2, prior low-grade glioma, and (perhaps most interesting) those who had previously failed bevacizumab therapy.

MDS / SEG / KCO

Vom KCO wurde in einem in InfoMeD eingestellten Gutachten 2015 folgende Empfehlung ausgesprochen:
Da nach den Daten aus der EF-11-Studie die Wirksamkeit von TTF von der Compliance des Patienten abhängt und diese vom Gerät in einem Protokoll dokumentiert wird, empfahl das KC Onkologie für die Einzelfallbegutachtung bei positiver Bewertung eine Beschränkung der Leistung zunächst auf 3 Monate und eine Fortsetzung nur dann, wenn klinisch und MR-tomographisch kein Progress vorliegt und das Protokoll eine Compliance von ≥ 75 % aufweist.

Diese Empfehlung wurde später vom KCO dahingehend erweitert, dass nunmehr eine Compliance oberhalb von 50% als Grenze angesehen wurde, ab der eine Therapie noch mit hinreichender Erfolgsaussicht durchgeführt werden könnte.

Differentialtherapie/Einfluss Epigenetik und Mutationsstatus

Abstract: A recent Phase 3 study of newly diagnosed glioblastoma (GBM) demonstrated the addition of tumor treating fields (TTFields) to temozolomide (TMZ) after combined radiation/TMZ significantly increased survival and progression free survival. Preliminary data suggested benefit with both methylated and unmethylated O-6-methylguanine-DNA methyl-transferase (MGMT) promoter status. To date, however, there have been no studies to address the potential interactions of TTFields and TMZ. Thus, the effects of TTFields and TMZ were studied in vitro using patient-derived GBM stem-like cells (GSCs) including MGMT expressing (TMZ resistant: 12.1 and 22GSC) and non-MGMT expressing (TMZ sensitive: 33 and 114GSC) lines. Dose-response curves were constructed using cell proliferation and sphere-forming assays. Results demonstrated a ⩾10-fold increase in TMZ resistance of MGMT-expressing (12.1GSCs: IC50=160μM; 22GSCs: IC50=44μM) compared to MGMT non-expressing (33GSCs: IC50=1.5μM; 114GSCs: IC50=5.2μM) lines. TTFields inhibited 12.1 GSC proliferation at all tested doses (50-500kHz) with an optimal frequency of 200kHz. At 200kHz, TTFields inhibited proliferation and tumor sphere formation of both MGMT GSC subtypes at comparable levels (12.1GSC: 74±2.9% and 38±3.2%, respectively; 22GSC: 61±11% and 38±2.6%, respectively; 33GSC: 56±9.5% and 60±7.1%, respectively; 114 GSC: 79±3.5% and 41±4.3%, respectively). In combination, TTFields (200kHz) and TMZ showed an additive anti-neoplastic effect with equal efficacy for TTFields in both cell types (i.e., ± MGMT expression) with no effect on TMZ resistance. This is the first demonstration of the effects of TTFields on cancer stem cells. The expansion of such studies may have clinical implications.

Gesundheitsökonomie

CONCLUSION: The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of TTF therapy at first-line treatment is far beyond conventional thresholds due to the prohibitive announced cost of the device. Strong price regulation by health authorities could make this technology more affordable and consequently accessible to patients.

Auf deutsch: Die Kosten übersteigen alle Kosten-Nutzen-Grenzwerte, die nach Kenntnis der Autoren bislang als Entscheidungs-Grenzwerte für die Anwendung außerordentlich teurer Therapie im Rahmen gesundheitsökonomischer Betrachtungen angesetzt wurden (und z.B. im britischen oder schwedischen Gesundheitssystem auch praktisch eingesetzt werden).

Studien

TTF-Studien

Studien zu Glioblastom bzw. Hirntumor allgemein

EF-19

TIGER

EF-14

Kurzgefasst: Randomisierte Phase III Studie zum Vergleich von Tumor Treating Fields in Kombination mit Temozolomid gegenüber Temozolomid-Erhaltungstherapie alleine. Die Kombination führte in der ITT-Population zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 3,1 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (HR 0,74; Median 3,0 Monate).
Aus dem Abstract:

Among the clinical trials presented, only one phase III trial evaluating a device therapy for treatment of newly diagnosed glioblastoma (EF14; tumor-treating fields) met prespecified statistical criteria for success, showing a modest benefit in progression-free survival and overall survival in patients without progression after radiation and concurrent temozolomide.

Full text: Tumor-treating fields plus chemotherapy versus chemotherapy alone for glioblastoma at first recurrence: a post hoc analysis of the EF-14 Trial
Der Kongressabstrakt vom November 2016 enthält Vorab-Informationen aus der Endauswertung der EF-14-Studie, dem sich folgende Ergebnisse entnehmen lassen:
Das progressionsfreie Überleben betrug in dem TTF (Optune)-Arm der Studie 6,7 Monate gegenüber 4 Monaten in dem Temozolomid-Arm. Die Patienten wurden dann nach Progression/Rezidiv weiterbehandelt - und es zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 20,8 Monaten für die TTF/Optune-Gruppe gegenüber 16 Monaten in der Temozolomid-Gruppe. Somit hat die Studie, den Daten dieser Vorab-Publikation folgend, auch einen signifikanten positiven Effekt für die Patienten gezeigt, die unter der TTF-Therapie einen Progress/ein Rezidiv erleiden.
Die Größe dieses Effekts entspricht im Übrigen ziemlich genau der Größe des Überlebensvorteils, den Temozolomid gegenüber dem vorherigen Therapiestandard erbracht hatte.

PRiDe (Register-Studie)

Analyse des Patientenregisters PRiDe, in dem alle TTF-Patienten seit der Marktzulassung 2011 bis zum Jahr 2013 gespeichert wurden. Zum Analysezeitpunkt enthielt die Datenbank Informationen zu 457 Patienten in 91 US-Behandlungszentren. Es fand sich ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 9,6 Monaten, das signifikant länger war als die 6,6 Monate in der EF-11-Studie.

EF-11

Andere

Die Überlebenszeiten der Patienten, die eine Zweit- oder Dritt-Rezidiv nach Bevacizumab-Rezidivtherapie aufwiesen, waren deutlich länger als die vergleichbarer Patienten - eine statistische Auswertung war aufgrund der Fallserie nicht möglich/nicht sinnvoll.

Patientengruppen, Fachgruppen - Reaktionen und Meinungen

Compliance

Background: … The first-generation Optune system weighed approximately 6 pounds (~2.7 kg). The second-generation redesigned Optune system weighs 2.7 pounds (~1.2 kg). We tested and compared GBM patient experience with the second-generation system versus the first-generation system.
Results: After transitioning to the second-generation system, compliance improved by more than 10% in four patients, was maintained in five patients and decreased by more than 10% in one patient. Following transition, eight out of nine patients reported a reduction in the triggering of malfunction alarms. Self-reported patient feedback showed improved handling and portability (weight, mobility) of the second- versus the first-generation Optune system.

CONCLUSION:
A compliance threshold of 50% with TTFields/TMZ correlated with significantly improved OS and PFS versus TMZ alone. Patients with compliance > 90% showed extended median and 5-year survival rates. Increased compliance with TTFields therapy is independently prognostic for improved survival in glioblastoma.

Nebenwirkungen/Risiken/unerwartete Wirkungen

Abstract: Optune® treatment is a US FDA-approved treatment for glioblastoma (GBM) that employs alternating electric fields. Tumor treating field (TTF) therapy can exert its effects on GBM via cell cycle mitosis disruption and cytokinesis. We describe a patient with recurrent GBM who had disease progression following standard surgical treatment and concomitant chemoradiotherapy, and was found to have sarcomatous transformation after initiation of TTF therapy with bevacizumab. Upon tumor progression, repeat surgical resection revealed transformation into a GFAP-negative, reticulin-positive sarcoma with rhabdomyoid features. The possibility of a causal connection between TTF therapy and sarcomatous transformation needs to be further evaluated. No such case of apparent sarcoma formation in the CNS following chemoradiotherapy and/or TTF treatment for GBM has been reported.

Langzeitüberleben

RESULTS & CONCLUSION:
Patients treated with TTFields and TMZ had an incremental mean lifetime survival of 1.8 years (TTFields/TMZ: 4.2 vs TMZ alone: 2.4). Patients alive at year 2 after starting TTFields had a 20.7% probability of surviving to year 10. The results presented here provide the required incremental survival benefit necessary for a future assessment of the incremental cost-effectiveness of TTFields.

Lebensqualität

CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
The addition of TTFields to standard treatment with temozolomide for patients with glioblastoma results in improved survival without a negative influence on HRQoL except for more itchy skin, an expected consequence from the transducer arrays.

Sonstiges

Literatur

Siehe auch in diesem Wiki


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