Molekulargenetische Untersuchungen

Erstellt am 17 Sep 2015 20:22
Zuletzt geändert: 07 Jan 2021 16:59

Abgrenzung / Begriffsklärung

Die Molekulargenetik umfasst eine ständig wachsende und sich ausdifferenzierende Anzahl von Einzelmethoden.
Zu diesen gehören u.a. (ohne Anspruch auf Vollständigkeit):

Array-CGH, Matrix-CGH, aCGH, DNA-Mikro-Array, Gen-Array, Chip-CGH, Chipdiagnostik, DNA-Chip, Biochip, Genom-Chip, Gen-Chip, Genexpressionsprofil, komparative genomische Hybridisierung auf einem Chip, genomweite Hybridisierung, DNA-Sequenz-Analyse, Oligonukleotid -Array-Sequenz-Analyse; genomische Hybridisierung, Transkriptomanalyse, Transkriptionsanalyse, Genexpressionsanalyse, Gensignatur, Genprofil, Onkobiogramm, molekulare Zytogenetik, Genregulation, Untersuchung auf Nukleotidpolymorphismen, Untersuchung auf Copy-number-variations (CNV), Untersuchung auf Single-nucleotide-polymorphisms (SNP); konventionelle "Sequenzierung nach Sanger"; Next Generation Sequencing (NGS), Panel-Diagnostik auf NGS-Basis, Hochdurchsatzsequenzierung …

Beschreibung / Funktionsprinzip / Hintergrund

Von wachsender Bedeutung sind insbesondere die neuen bzw. "modernen" Methoden der Chip- und Panel-Diagnostik. Hier liegen auch die größten Nutzen- und Risiko-Potentiale, wobei die Risiken neben der Kostenseite dieser Untersuchungen vor allem ethische und sozialmedizinische Fragen (also auch Fragen der Verwertbarkeit der Ergebnisse, des konkreten gesundheitlichen Nutzens) betreffen.
So ist z. B. für die moderne Methode des "Next Generation Sequencing" (NGS) die Genauigkeit je einzelner DNA-Base geringer als die bislang überwiegend verwendeten Sanger-Technik.
Sowohl das Next Generation Sequencing (NGS) als auch die Anwendung komplexer Gen-Chips benötigen eine qualitätsgesicherte bioinformatische Infrastruktur für die Auswertung und Interpretation der Daten, um zu verwertbaren Ergebnissen zu kommen.
Der wachsende Einsatz speziell der modernen Methoden der Genanalyse bzw. Mutationsanalyse geht auf der einen Seite mit hohen Kosten einher, birgt aber auf der anderen Seite ein Potential für erhebliche gesundheitliche Verbesserungen und auch mögliche langfristige Einspareffekte aufgrund frühzeitigerer und gezielterer Behandlungen.
Derzeit ist noch nicht absehbar, an welchen Stellen und in welchem Umfang den allgemeinen Kosten Einsparungen innerhalb des Gesundheitssystems gegenüberstehen werden. In Einzelfällen wurden echte gesundheitliche Vorteile aber schon realisiert.

Indikation

Diagnostische genetische Untersuchungen:

  • zur Bestätigung einer Verdachtsdiagnose
  • Abklärung einer gesundheitlichen Störung ohne konkrete Hinweise auf eine Verdachtsdiagnose
  • Therapieplanung (sog. "Companion Diagnostics") :
    • Feststellung der Eignung einer bestimmten Therapie, deren Wirkung an bestimmte genetische Ausprägungen oder Genmutationen gebunden ist.
    • Arzneimittelwirkstoffe, vor deren Anwendung ein Gentest vorgeschrieben ist oder zumindest empfohlen wird.

Prädiktive genetische Untersuchungen:

  • im Rahmen der Familienplanung
    • Frage des Wiederholungsrisikos bei zukünftigen Kindern (Heterozygotentest)
    • im Vorfeld einer Pränataldiagnostik
  • als prädiktive humangenetische Diagnostik im Hinblick auf zukünftige Krankheitsrisiken, z.B. eine Disposition für Krebserkrankungen.

EBM seit 01.07.2016:

Berücksichtigung des GenDG

Gebührenordnungspositionen mit Beratungsinhalten zu genetischen Untersuchungen im obligaten Leistungsinhalt sind im Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) u.a. im Abschnitt 11 sowie im Abschnitt 8.5 in den Gebührenordnungspositionen 08570 und 08572 enthalten.
NB: In dem Abschnitt 1.7.4 - Mutterschaftsvorsorge finden sich keine molekulargenetischen Untersuchungen abgebildet; lediglich die humangenetische Beratung und pränatale zytogenetische Untersuchung(en) im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge werden dort angeführt.

Die Gebührenordnungspositionen 08570 und 08572 dürfen laut Präambel des Abschnitts 8.5 des EBM von Ärzten mit der Gebietsbezeichnung Humangenetik und /oder von Ärzten mit der Zusatzbezeichnung medizinische Genetik abgerechnet werden.

Alle anderen Gebührenordnungspositionen, die eine Beratungspflicht gemäß Gendiagnostikgesetz auslösen - wie beispielsweise eine Amniozentese - können prinzipiell nur von Ärzten mit der Gebietsbezeichnung Humangenetik durchgeführt werden, wobei die Beratungspflicht auch durch eine Mit- und Weiterbehandlung auf Überweisung erfüllt werden kann.

Neue Sichtweise

Der EBM folgt seit 01.07.2016 einer grundsätzlich neuen Sichtweise:
Die Leistungsbeschreibungen der Gebührenordnungspositionen orientieren sich künftig an dem zugrunde liegenden Mutationsmechanismus. Damit wurde die bisherige methodische von einer pathogenetischen Beschreibung abgelöst. Die fachlichen Anforderungen für die Abrechnung von Leistungen der konstitutionellen und tumorgenetischen Diagnostik bleiben jedoch im Prinzip unverändert.

• Konstitutionelle genetischen Diagnostik im neu gefassten Abschnitt 11. 4 "In-vitro-Diagnostik konstitutioneller genetischer Veränderungen"
• Tumorgenetischen Diagnostik: Leistungen überführt in neuen Abschnitt 19.4 "in-vitro-Diagnostik tumorgenetische Veränderungen" im Kapitel 19

- Die bisherigen Gebührenordnungspositionen 11310 bis 11312 (Zytogenetik) und 11320 bis 11322 (Molekulargenetik) und 11500 (Mikro-Array bei geistiger Retardierung/isolierter Intelligenzminderung) wurden gestrichen! -
- Die ärztlichen Kosten und die Gemeinkosten der konstitutionellen und der tumorgenetischen Laborleistungen wurden in neuen Pauschalen zusammengefasst (GOP 11301 bis GOP 11303 bzw. GOP 19401 bis GOP 19403). -

Konstitutionelle genetische Diagnostik in Abschnitt 11.4

• Die Gebührenordnungspositionen des neugefassten Abschnitts 11.4 sind nur für in-vitro-diagnostische Untersuchungen konstitutioneller genetischer Veränderungen berechnungsfähig. Genexpressionsanalysen sowie die Untersuchung freier Nukleinsäuren im Plasma („Liquid-Biopsy“) sind nicht berechnungsfähig.

• In Unterabschnitt 11.4.1 wurden die fallbezogenen Pauschalen der konstitutionellen genetischen Diagnostik zusammengefasst (GOPen GOP 11301 bis GOP 11303). Die Risikoallelen des bisherigen Abschnitts 11.4.1 sind künftig hingegen vollständig in Abschnitt 32.3.14 (Speziallabor) abgebildet.
Außerdem findet sich in diesem Unterabschnitt eine neue Abrechnungsziffer GOP 11304 - für die Erstellung eines schriftlichen, wissenschaftlich begründeten ärztlichen Gutachtens zum Antrag des Versicherten auf Durchführung einer Mutationssuche nach den Gebührenordnungspositionen 11449 oder 11514.

• In Unterabschnitt 11.4.2 sind weiterhin indikationsbezogene Untersuchungen konkretisiert. Neue Indikationen wie das Noonan-Syndrom als "nicht seltene" Erkrankung mit kardialer Beteiligung und Entwicklungsverzögerung (neu: GOP 11355 und GOP 11356) sowie das Marfan-Syndrom als hereditäre Erkrankung des Bindegewebes u.a. mit Beteiligung des Herz-Kreislaufsystems, des Skelettsystems sowie der Augen (GOP 11444 bis GOP 11448) wurden aufgenommen.
Auch genetische Veranlagungen mit Risikoerhöhung für onkologische Erkrankungen finden sich in diesem neuen EBM-Abschnitt; so die molekulargenetische Untersuchungen bei Hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom (HBOC) in der EBM-Position 11440 - sowie ggf. der Zuschlags-Position 11449 - oder auch die EBM-Position 11432 für die Gendiagnostik bei (Verdacht auf) Lynch-Syndrom bzw. Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC).
NB: Für Einzelfälle, in denen eine Diagnose mittels der spezifizierten GOPs des Unterabschnitts 11.4.2 nicht gelingt, wurde zusätzlich für erweiterte Analysen die GOP 11449 aufgenommen. Diese war nur berechnungsfähig, wenn eine vorherige Genehmigung durch die zuständige Krankenkasse eingeholt wurde. Zum 01.01.2021 wurde diese genehmigungspflichtige GOP gestrichen und der Leistungsumfang der übrigen GOPen erweitert.
Der Untersuchungsumfang der indikationsbezogenen Stufendiagnostik nach Abschnitt 11.4.2 ist abschließend und die Berechnung der Gebührenordnungspositionen setzt wie bisher die Genehmigung nach der Qualitätssicherungsvereinbarung Molekulargenetik voraus.

• Die zytogenetische und molekulargenetische in-vitro-Diagnostik konstitutioneller genetischer Veränderungen bei syndromalen oder seltenen Erkrankungen wurden in einem eigenen Unterabschnitt 11.4.3 abgebildet. Die große Mutationssuche (GOP GOP 11514) unterlag bis 01.01.2021 einer Genehmigungspflicht durch die zuständige Krankenkasse. Zum 01.01.2021 wurde diese genehmigungspflichtige GOP gestrichen und der Leistungsumfang der übrigen GOPen erweitert.

• Die Diagnostik konstitutioneller genetischer Veränderungen bei "nicht seltenen" Erkrankungen kann mit den Gebührenordnungspositionen des Unterabschnitts 11.4.4 berechnet werden. Untersuchungen krankheitsauslösender oder krankheitsrelevanter Mutationen sind damit bei medizinischer Notwendigkeit auch ohne den Verdacht auf eine syndromale oder seltene Erkrankung grundsätzlich berechnungsfähig.

Eine Abgrenzung der Abrechnungsmöglichkeiten molekulargenetischer Leistungen über den EBM blieb nach den Änderungen im Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) vom 1. Juli 2016 aus sozialmedizinischer Sicht schwierig:

Voraussetzungen für die Erteilung einer Genehmigung für die Abrechnung der GOPen 11449 oder 11514 waren dem EBM nicht zu entnehmen. Mit der Einführung der Genehmigungspflicht waren die Qualitätssicherungsvereinbarung zur Erbringung molekulargenetischer Untersuchungen nach § 135 Abs. 2 SGB V nicht grundsätzlich aktualisiert worden. Es wurden zwar in den KBV-Praxisnachrichten vom 16.07.2015 "Indikationskriterien für molekulargenetische Untersuchungen" veröffentlicht - diese bezogen sich jedoch nur auf molekulargenetische Untersuchungen im Zusammenhang mit erblichen Tumorerkrankungen.
Der Genehmigungsvorbehalt für die GOPs 11449 und 11514 Bestand war vom Bundesgesundheitsministerium beanstandet worden, weswegen der GKV-Spitzenverband eine Klage erhoben hatte. Siehe Ärzteblatt-Meldung und Pressemitteilung der KBV. Der Wegfall der genehmigungspflichtigen GOPen spricht entweder dafür, dass der GKV-SV die Klage verloren oder wegen mangelnder Erfolgsaussicht nicht weiter verfolgt hatte…

Die mit dem 01.07.2016 geänderte Struktur des EBM, mit Ablösung der bisherigen Methoden-orientierten Einteilung durch eine pathogenetische Beschreibung mit Orientierung an dem zugrunde liegenden Mutationsmechanismus, fand in der Tabelle "Abgrenzungsfragen zum EBM" der SEG 4 und der SEG 7 keinen direkt erkennbaren Niederschlag; dort wurde die vorherige Differenzierung nach Methoden beibehalten.
Zwar heißt es im Eintrag 8.9 NGS (Next generation sequencing):

"In der indikationsbezogenen Stufendiagnostik des Abschnitts 11.4.2 finden sich Vorgaben zu analysierenden Parametern, jedoch keine zur Methodik. Damit ist es zulässig, Analysen nach Abschnitt 11.4.2 mittels NGS durchzuführen."

Im gleichen Eintrag finden sich dann folgende Bemerkungen zur Panel-Diagnostik:

"Die derzeit häufig von den Leistungserbringern angefragte Pa-nel-Diagnostik ist derzeit so nicht im EBM abgebildet. Falls die Indikation für eine Genanalyse gegeben ist, stellt dies eine GKV-Leistung dar, welche über Leistungen der Abschnitte 11.3 in gestuftem Vorgehen (ein Gen nach dem anderen) abgebildet ist.." In der Tabelle wurden auch nach dem 01.07.2016 im Abschnitt 8.7 - "Molekulargenetik" weiterhin Abrechnungsziffern angeführt, die seit 01.07.2016 gar nicht mehr im EBM existierten (GOP 11312, 11310 oder 11311, 11320, 11321 und 11322, 11322).

In dieser Tabelle blieb auch der Abschnitt 8.10 "Array-Diagnostik" erhalten, wo es heißt "EBM-Leistung: Ja, aber nur GOP 11500 oder 11320." Beide hier genannten GOPs existierten aber seit dem 01.07.2016 nicht mehr. Der Text in der Tabelle führt auch in der Version von 2020 noch aus "Diese Array-Diagnostik ist jedoch zu unterscheiden von der Panel-Diagnostik mittels NGS." Tatsächlich wurde im EBM seit 01.07.2016 nur an wenigen Stellen noch konkreter Bezug auf eine Methode genommen oder die Array-Diagnostik explizit erwähnt.

Weitere Besonderheit: extrabudgetäre Abrechnung

Die seit 01.07.2016 neu definierten umfangreichen humangenetischen Analysen (GOP 11449 und 11514), die Companion Diagnostic (Abschnitt 19.3) sowie die allgemeine Tumorgenetik (Abschnitt 19.4) werden ab 01.07.2016 außerhalb der morbiditätsbedingten Gesamtvergütung, also extrabudgetär vergütet. Für den Unterabschnitt 19.4.2 des EBM ist diese Regelung jedoch bis zum 30. Juni 2020 befristet.

Leistungspflichten der GKV - grundsätzliche Betrachtungen

Hinsichtlich der Frage, ob genetische Untersuchungen Leistungen der Krankenbehandlung im Sinne des § 27 Abs. 1 SGB V darstellen, ist zwischen diagnostischen genetischen Untersuchungen und prädiktiven genetischen Untersuchungen zu differenzieren.

a) Diagnostische genetische Untersuchungen sind dann notwendiger Teil der Krankenbehandlung, wenn sie zur Abklärung einer bestehenden Erkrankung oder gesundheitliche Störung eingesetzt werden (spez. "Companion Diagnostic").
Hierzu gehören z.B. erforderliche Untersuchungen vor Einsatz eines gegen eine bestimmte Genmutation im Tumor gerichteten Antikörpers; beispielsweise BRCA1-Untersuchung vor Beginn einer Therapie mit Olaparib.
Auch vorgeburtliche Untersuchungen können Leistungen der GKV sein. Hierzu formulierte der Bewertungsausschuss in dem 404. Beschluss vom 01.04.2017:

Bis zum Abschluss der gesellschaftlichen Erörterung sind die Gebührenordnungspositionen 11502, 11503, 11513 und 11514 im Ausnahmefall bei medizinischer Notwendigkeit auch vorgeburtlich berechnungsfähig und nach Maßgabe der Kassenärztlichen Vereinigungen mit dem Buchstaben V zu kennzeichnen. Die medizinische Notwendigkeit muss einzelfallbezogen bei der Abrechnung gegenüber der zuständigen Kassenärztlichen Vereinigung schriftlich nachgewiesen werden. Bis zum Inkrafttreten des Beschlusses zur Weiterentwicklung des EBM gemäß Satz 1 der Protokollnotiz Nr. 1, ist für eine vorgeburtliche Durchführung gemäß § 15 Abs. 1 GenDG für die Leistung nach der Gebührenordnungsposition 11514 keine vorherige Genehmigung durch die Krankenkasse erforderlich.

Eigentlich sollte im vierten Quartal 2019 über weitere Änderungen oder den Bestand dieser Regelung entschieden werden. Dies ist aber Anfang 2020 noch nicht geschehen.
Zum ersten April 2019 wurde lediglich die Präambel des EBM-Kapitels 11.4 Nr. 2 geändert. Bei Mehrlingsschwangerschaften sind bei der vorgeburtlichen Diagnostik die durchgeführten Untersuchungen je Fötus gesondert berechnungsfähig und mit V zu kennzeichnen. Quelle: KV Berlin

b) Prädiktive Untersuchungen sind grundsätzlich ebenfalls in der vertragsärztlichen Versorgung abrechenbar, da die Gebührenordnungspositionen des EBM zur Abrechnung von genetischen Leistungen die Durchführung in prädiktiven Zusammenhängen nicht ausschließen.

  • Voraussetzung dafür, dass prädiktive genetische Untersuchungen Maßnahmen der Krankenbehandlung im Sinne des § 27 Abs. 1 SGB V darstellen, ist das Vorliegen einer Krankheit.
  • Leistungen, die notwendig sind, Krankheiten zu verhüten, können gemäß § 23 Abs. 1 Nr. 3 SGB V ebenfalls Ansprüche der Versicherten begründen. Eine solche Notwendigkeit ist gegeben, wenn die gesundheitliche Situation eines/einer Versicherten ohne die prädiktive Untersuchung in eine behandlungsbedürftige Krankheit (nach § 27 Abs. 1 SGB V) übergehen würde.
  • Leistungen zur Früherkennung von Krankheiten nach § 25 SGB V könnten prinzipiell auch in Form von genetischen Untersuchungen in Frage kommen. Allerdings führt z. B. die Krebsfrüherkennungs-Richtlinie genetische Untersuchungen bisher nicht auf. Risikoadaptierte Früherkennungsprogramme gemäß Empfehlungen des Nationalen Krebsplans sehen jedoch bereits heute teilweise auch genetische Untersuchungen bestimmter Risikopersonen vor (Beispiel: Untersuchung auf BRCA1-bei familiärem Mammakarzinom).

Die meisten molekulargenetischen Tests können sowohl diagnostisch als auch prädiktiv angewendet werden. Besteht eine spezifische Gebührenordnungsposition im EBM für einen Test auf das Vorliegen einer bestimmten Mutation bei einer Erkrankung, so muss dies noch nicht zwingend bedeuten, dass dieser Test auch mit prädiktiver Zielsetzung nach dieser EBM-Position abgerechnet werden darf.

Grundsätzlich müssen alle genetischen Leistungen, diagnostische sowie prädiktive, den allgemeinen Bestimmungen der §§ 12 Abs. 1, 2 Abs. 1 S. 3 SGB V entsprechen.

"NUB"-Status

Früher wurde die Hochdurchsatzsequenzierung (NGS) als "NUB" angesehen, da die Leistungen bis 01.07.2016 nicht im EBM abgebildet waren bzw. Gensequenzierungen ausdrücklich auf die veraltete Sanger-Sequenzierung begrenzt waren.

Seit 01.07.2016 werden verschiedenste molekulargenetische Methoden im EBM aufgeführt. Ein formales Beratungsverfahren im Gemeinsamen Bundesausschuss zu den jeweiligen Methoden hat niemals stattgefunden. Der Verzicht auf ein Beratungsverfahren nach § 135 SGB V lässt die Frage aufkommen, ob es sich bei den diversen molekulargenetischen Diagnostik-Methoden überhaupt jemals um "NUB" gehandelt hat. Für die Einschätzung als "NUB" würde zwar sprechen, dass die Methoden über Jahre nicht über den EBM abgerechnet werden konnten. Dann wäre aber eigentlich zu fordern gewesen, dass der Gemeinsame Bundesausschuss über diese Methoden berät und eine positive Bewertung gemäß § 135 SGB V vornimmt.

  • Die Änderungen der Abrechnungspositionen der Humangenetik im EBM nach § 87 Abs. 1 Satz 1 SGB V sind derzeit vermutlich noch nicht abgeschlossen.
    • Pharmakogenetische Untersuchungen stellen derzeit nur zur Indikationsstellung einer Tumortherapie vertragsärztlichen Leistungen dar - und finden sich im Kapitel 19.4.

Alternativen

Alternativen sind im Einzelfall möglich.
Bei Verdacht auf ein Hypermobilitätssyndrom wie Ehlers-Danlos oder ähnliche Erkrankungen kann ggf. zunächst eine elektronenmikroskopische Untersuchung vorgeschaltet werden, deren Ergebnis dann ggf. dazu führen würde, dass eine molekulargenetische Untersuchung verzichtbar ist. Bezüglich der speziellen leistungsrechtlichen Problematik der Elektronenmikroskopie sei auf den entsprechenden Wiki-Artikel verwiesen.
Bei manchen seltenen Erkrankungen existiert noch gar keine Bezeichnung der Erkrankung und auch keine pathophysiologische Vorstellung zu den Krankheitsmechanismen. Hier kann eine vollständige Sequenzierung in Einzelfällen sogar dazu führen, dass eine Krankheit neu entdeckt und beschrieben werden kann. Beispiel:

Quellen

Hinweis
Alle in der Diagnostikliste des Berufsverbands Deutscher Humangenetiker (BVDH, www.hgqn.de) oder des europäischen Netzwerkes Orphanet (www.orphanet.net) aufgeführten Untersuchungen sind - bei rechtfertigender Indikation - grundsätzlich Bestandteil der Regelversorgung.

Weitere Links:

2019 wurden im nationalen Netzwerk Genomische Medizin Verträge zur Besonderen Versorgung nach § 140a SGB V über die Implementierung von molekularer Diagnostik und personalisierter Therapie bei Lungenkrebs geschlossen.

Siehe auch in diesem Wiki:


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