Niedrig-dosierter gepulster Ultraschall

Erstellt am 28 Feb 2018 18:00
Zuletzt geändert: 06 Oct 2023 16:13

Sozialrechtliches

Bei dem Einsatz von niedrig-dosiertem (niedrig-intensivem) gepulsten Ultraschall bzw. der Therapie mit dem Exogen-System handelt es sich um eine neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode (NUB), die durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (früher: Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen) im vertragsärztlichen Bereich mit Beschlussdatum vom 24.04.1998 und Inkrafttreten mit Datum vom 26.07.1998 von einer Erbringung zu Lasten der GKV ausgeschlossen wurde.
Die Methode wurde in "Anlage II" der Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung eingeordnet.

Am 25.05.2022 hat der Gemeinsame Bundesausschuss allerdings eine Aufnahme von Beratungen zu einer Erprobungs-Richtlinie sowie zur Ermittlung stellungnahmeberechtigter Medizinproduktehersteller hinsichtlich des niedrigdosierten gepulsten Ultraschalls zur Behandlung von Pseudarthrosen beschlossen.

Medizinischer Hintergrund

Bei der Bewertung des niedrig-dosiertem (niedrig-intensivem) gepulsten Ultraschall wurden der Einsatz der Methode zur Beschleunigung der normalen Knochenbruchheilung sowie zur Therapie der verzögerten Knochenbruchheilung und Pseudarthrose einbezogen.

In therapeutisch schwierigen Situationen mit Pseudarthrosenbildung kann eine dauernde und schwerwiegende Behinderung mit massiver Einschränkung der Gebrauchsfähigkeit der betroffenen gesamten Extremität drohen.
Anzumerken ist, dass von den Anbieterfirmen (Exogen, Melmak) “Garantieprogramme” angeboten werden, wonach bei ausbleibendem Heilungsfortschritt unter der Therapie ein Teil der Kosten erstattet oder die Therapie kostenfrei verlängert werden kann.

Studien, Literaturübersichten, Evidenzbewertungen

Es handelt sich um eine retrospektive Datenauswertung des Leicester General Hospital in England.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 46 Patienten in die Studie aufgenommen; 8 wurden nicht weiter verfolgt, so dass 38 Patienten für die endgültige Analyse übrig blieben. In 57,89 % der Fälle kam es zu einer Frakturheilung, bei den übrigen wurde eine Revisionsoperation durchgeführt. Interessanterweise gelang es allen 6 Patienten mit Diabetes in der Studie, nach LIPUS eine Vereinigung der Frakturenden zu erreichen.
Schlussfolgerungen: Diese Studie zeigt, dass LIPUS bei einer großen Minderheit der Patienten mit nicht-erfolgreicher Frakturheilung die Heilung auch nicht hervorbringen kann. Sie stellt jedoch eine risikoarme Behandlungsmethode als Alternative zur Revisionsoperation dar, insbesondere für Patienten mit Diabetes, die einen kleinen Knochenabstand zwischen den Fragmenten aufweisen. Es sollten weitere Forschungsarbeiten in Form großer randomisierter kontrollierter Studien durchgeführt werden, um die Rolle von LIPUS bei der Behandlung von nicht-heilenden Frakturen weiter zu bewerten.

Diese interessante Arbeit stellt nicht die Frage, ob die LIPUS-Behandlung bessere oder mindestens vergleichbar gute Erfolge erzielt wie die operative Revision. Vielmehr gehen die Autoren davon aus, dass es ein Gewinn ist, wenn durch eine erfolgreiche LIPUS-Behandlung Operationen vermieden werden können.
Die Autoren geben eine Übersicht über verschiedene Studien und kommen zu dem Schluss, dass ein Therapieversuch mit LIPUS bei Pseudarthrosen dann mit Aussicht auf Erfolg angewendet werden kann, wenn diese eine Grundstabilität aufweisen, der Defekt maximal bis 8 mm groß ist und wenn die Pseudarthrose nicht bereits atrophisch ist.

Die Autoren geben einen Überblick über die bislang publizierten Studien zu LIPUS und entnehmen daraus Hinweise auf fehlende Effektivität in der Heilung frischer Frakturen. Sie sehen aber Hinweise auf mögliche positive Wirkung bei älteren, nicht heilenden Frakturen bzw. manifester Pseudarthrosenbildung. Patienten mit verzögert/nicht heilenden Knochenfrakturen und Diabetes mellitus sind eine Gruppe mit besonders hohem Bedarf und könnten möglicherweise von LIPUS spezifisch profitieren.

Aus dem Abstract:
Sechsundzwanzig Hand- und Handgelenk-Pseudarthrosen wurden mit LIPUS allein oder als chirurgische Ergänzung behandelt. Die Gesamtheilungsrate betrug 62 %. Alter, Geschlecht, Fraktureigenschaften und vorherige Behandlung hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Heilungsrate. Es gab keine Assoziation zwischen dem Zeitpunkt der LIPUS-Behandlung und der Knochenverbindung nach Anpassung für Kovariable. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zuvor angegebenen Heilungsraten bei nicht-heilenden Frakturen der unteren Gliedmaßen mit LIPUS an der Hand und am Handgelenk möglicherweise nicht erreicht werden können. LIPUS bietet jedoch eine sichere Ergänzung zur Operation und kann eine potenzielle Alternative darstellen, wenn eine Operation nicht durchführbar ist. Weitere prospektive Vergleichsstudien sind erforderlich, bevor die Wirksamkeit von LIPUS bei verzögerter oder ausbleibender Bruch-Heilung der Hand und des Handgelenks definitiv nachgewiesen werden kann.

Ergebnisse: Die Anwendung von LIPUS bei 166 Frakturen ohne Heilungstendenz ergab einen mittleren Heilungsindex von 78,6 %. Die durchschnittliche Zeit bis zur Vereinigung nach der LIPUS-Behandlung betrug 4,2 Monate.
Schlussfolgerungen: Obwohl ein chirurgischer Eingriff nach wie vor der Standard ist, zeigen unsere Ergebnisse, dass LIPUS in bestimmten Fällen eine nicht-operative Alternative zur Behandlung von Kahnbein-Pseudarthrosen (Non-Union) sein kann. Die Ergebnisse sind ermutigend, da diese schwierigen Frakturen und Pseudarthrosen bei der Mehrzahl der Patienten ohne weitere chirurgische Eingriffe ausheilen könnten.

Diese Publikation ist eigentlich ein Fortbildungsartikel für Chirurgen. Die Autoren stellen die unterschiedlichen Formen der Frakturheilungsstörung das und weisen auf die aktuelle Klassifikation in Form des “Nonunion-Scoring-System (NUSS)” hin. Der NUSS Score berücksichtigt neben den rein morphologischen Aspekten auch Parameter der primären Verletzung einschließlich der Knochenqualität; den stattgehabten Weichteilschaden und das individuelle Patientenrisiko wie z. B. Rauchen.

Die Schlussfolgerung der Autoren, von denen offenbar keiner ein Orthopäde war, lautete: Auf der Grundlage mäßiger bis hochwertiger Belege aus Studien bei Patienten mit frischen Frakturen verbessert LIPUS die für die Patienten wichtigen Ergebnisse nicht und hat wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die radiologische Knochenheilung. Die Anwendbarkeit auf andere Arten von Frakturen oder Osteotomien ist umstritten.
PROSPERO CRD42016050965.

Dieses umfassende systematische Review mit Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass LIPUS, angewendet innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach dem letzten chirurgischen Eingriff, Heilungsraten bis zu 80 % erreicht und mit den Erfolgsraten chirurgischer Eingriffe bei nichtinfizierten Pseudarthrosen vergleichbar ist. Die Autoren empfehlen daher, das Verfahren durchaus als Therapiealternative in Betracht zu ziehen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Operationsrisiko.

Prospektive, vergleichende, aber nicht-randomisierte Studie mit sehr kleiner Fallzahl.
Fazit der Autoren:
In der aktuellen Serie heilte die subtrochantäre Fraktur, die nicht mit LIPUS behandelt wurde, erst 29 Monate nach der Operation, was deutlich länger war als die durchschnittliche Zeit bis zur Ausheilung bei den 5 Frakturen, die mit LIPUS behandelt wurden. Obwohl unsere Fallzahl klein ist, könnte LIPUS ein potenziell nützliches Werkzeug zur Beschleunigung der AFF-Reparatur sein.

Bei dieser randomisierten kontrollierten Studie wurden frisch-operierte Tibia-Frakturen mit LIPUS oder einem Placebo-Kontroll-Gerät behandelt. Das primäre, im Studienprotokoll festgelegte Ergebnis war die Zeit bis zur röntgenologischen Heilung innerhalb eines Jahres nach der Operation; das sekundäre Ergebnis war die Rate der Nichtverheilung.
Diese randomisierte kontrollierte Studie weist mehrere relevante Unterschiede zu der von Schofer et al. 2010 publizierten Marburger Studie auf: Es wurden frisch-operierte bzw. frische Frakturen behandelt. Das Untersuchungsziel war angesichts der Fallzahlen ambitioniert; die Marburger Gruppe hatte bewusst – und unter Aufnahme entsprechender Erklärungen in das Studienprotokoll – andere primäre Endpunkte gewählt. Die mitgeteilte niedrige Compliance unterschied sich erheblich von den Compliance-Ergebnissen der Marburger Studie, was auf weitere Faktoren hindeutet, die sowohl die Compliance als auch das Ergebnis beeinflusst haben.

Es handelt sich um die Publikation einer Register-Studie, in der zum damaligen Zeitpunkt alle mit dem Exogen-Ultraschall behandelten Patienten aufgrund einer Anordnung der FDA verpflichtend aufgenommen werden mussten.
Die Datenauswertung fand bei diesen LIPUS-behandelten Patienten eine Heilungsrate von 86 % (bei insgesamt 767 Pseudarthrosen). Den Darstellungen der Studienautoren folgend konnte selbst bei einer Subgruppe, bei der seit mehr als 10 Jahren eine Pseudarthrose bestand, mittels LIPUS in 63,2% der Fälle eine Heilung erreicht werden. Als einziger Einflussfaktor in Bezug auf die Konsolidierungswahrscheinlichkeit wurde in dieser Studie das Patientenalter identifiziert.
Einschränkend wirkte sich in dieser Register-Studie u. a. der Zeitraum zwischen der letzten Operation und dem Beginn der LIPUS-Therapie aus, der bei über 88 % der Patienten kürzer als 90 Tage war. Hierdurch ergibt sich die theoretische Möglichkeit, dass die positive, heilungsfördernde Wirkung bei einem Teil der Patienten auf die operativen Maßnahmen zurückzuführen war.
Die Studie von Zura et al. 2015 war in dem Grundsatzgutachten des MDS von 2015 bereits berücksichtigt worden. Aufgrund des retrospektiven Designs wurde der Studie aber keine bewertungserhebliche Bedeutung beigemessen.

Update eines systematischen Reviews der Cochrane Collaboration zum niedrig gepulsten Ultraschall bei akuten Pseudarthrosen. Im Ergebnis kommen die Autoren zu dem Fazit, dass Wirksamkeitsbelege auf ausreichendem Wahrscheinlichkeitsniveau für die Therapie nicht gefunden wurden. Allerdings wurden die Daten auch als vereinbar mit einem möglichen Nutzen eingeschätzt:
While a potential benefit of ultrasound for the treatment of acute fractures in adults cannot be ruled out, the currently available evidence from a set of clinically heterogeneous trials is insufficient to support the routine use of this intervention in clinical practice. Future trials should record functional outcomes and follow-up all trial participants.

Es handelte sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte und doppelt-verblindete klinische Studie unter der Leitung der Abteilung für Orthopädie der Universitätsklinik Marburg. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte nach dem “Intention-to-treat-Prinzip”. Als Placebos dienten therapeutisch funktionslose, optisch mit den Testgeräten identische Geräte, die genau wie die funktionierenden Geräte auch die tägliche Anwendungsdauer registrierten.
Die untersuchten Frakturen zeigten eine Pseudarthrosenbildung (nicht frisch); primäre Endpunkte waren die Knochenmasse-Zunahme im Frakturbereich sowie die Länge des Frakturspalts im CT.
Nach mehrfacher Imputation betrug der bereinigte Unterschied zwischen der aktiven und der Scheinstudiengruppe bei der mittleren Veränderung der Knochenmasse im Frakturbereich 122,4 Hounsfield units (90% CI 42,1 bis 202,7). Die Nullhypothese wurde mit p = 0,007 verworfen (1-seitige ANCOVA nach multipler Imputation).
Auf der Grundlage der logarithmierten Daten war die bereinigte mittlere Verbesserung der Knochenmasse bei den mit LIPUS behandelten Probanden im Vergleich zu den Scheinkontrollen 1,34 (90% CI 1,14 bis 1,57) mal größer (p = 0,002).
Ein statistisch signifikanter Vorteil der LIPUS-Behandlung wurde auch in Bezug auf die durchschnittliche Verringerung der Frakturspaltzone auf der Grundlage logarithmisch transformierter Daten unter Verwendung multipler Imputationsmethoden festgestellt (1-seitig, p = 0,014). Die exponentielle Differenz der mittleren logarithmischen Veränderungen betrug 0,974 (90% CI 0,956 bis 0,993), was eine proportional kleinere durchschnittliche Spaltfläche widerspiegelt.
Die Heilungsraten nach 16 Wochen betrugen 65 % in der LIPUS-Gruppe und 46 % in der Placebogruppe. Dieses Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Die klinische Heilung stellte allerdings auch nicht den primären Endpunkt in dieser Studie dar.
Die Studie von Schofer et al. wurde in dem Cochrane Review von 2012 bzw. 2014 nicht eingeschlossen, da es sich nicht um frische Frakturen handelte.
In der Evidenzbewertung des MDS von 2015 wurde diese Studie nicht eingeschlossen, da dort nur kontrollierte Studien aufgenommen werden sollten, die im Kontrollarm eine so genannte “Standardtherapie” und nicht eine Placebo-Ultraschallbehandlung erhalten halten.

Bewertungen aus dem MD-System

Vom damaligen MDS, jetzt MD Bund wurde 2015 ein Grundsatzgutachten erstellt: LIPUS zur Behandlung von Pseudarthrosen (PDF).
Fazit und Empfehlung:
Die bisher durchgeführten Fallserien zeigen gute Heilungsraten, die mit LIPUS erzielt werden konnten. Diese Ergebnisse sind aber mit erheblichen Unsicherheiten verbunden. Darüber hinaus stehen mit den chirurgischen Verfahren etablierte Therapiealternativen zur Verfügung und kann es zu Ausheilungen im Spontanverlauf kommen. Daher kann nicht von einem dramatischen Effekt gesprochen werden.
Das Fehlen belastbarer Evidenz ist bedauerlich, da die Ergebnisse der Fallserien insgesamt hohe Heilungsraten und keine Prozess-assoziierten unerwünschten Ereignisse berichten. Das Schadenpotential liegt wohl in dem Risiko, dass Patienten, die erfolglos mit LIPUS behandelt werden, oft monatelang die etablierte Standardbehandlung vorenthalten wird. Insgesamt ist die Aussagesicherheit dieser Fallserien allerdings nicht hoch genug, um hieraus Empfehlungen ableiten zu können. Aus den vorliegenden Fallserien kann lediglich die Hypothese abgeleitet werden, dass LIPUS eine effektive Behandlungsalternative in der Indikation der Pseudarthrose darstellen könnte.

Alternativen zu LIPUS - Effektivität der Standardtherapie / Operation

Laut MDS-Gutachten von 2015 existiert als Alternative zur LIPUS eine Standardtherapie, die sich von Patient zu Patient unterscheiden kann und etwa eine Osteosynthese bei hypertropher Pseudarthrose oder das Anfrischen der Frakturenden beinhalten könnte.

Von der Cochrane Collaboration war 2001 eine systematische Untersuchung der “Standard”-Behandlungsoptionen bei Frakturen des proximalen Humerus (“Schulterfrakturen”) erstellt worden, die 2012 und 2015 aktualisiert wurde:

Schlussfolgerungen der Autoren:
Es gibt Evidenz von hoher oder mäßiger Qualität, dass eine Operation im Vergleich zu einer nicht-operativen Behandlung bei Personen mit verschobenen proximalen Humerusfrakturen mit Beteiligung des Humerushalses ein und zwei Jahre nach der Verletzung nicht zu einem besseren Ergebnis führt - aber wahrscheinlich einen höheren Bedarf an Folgeoperationen nach sich zieht. Die Evidenz deckt weder die Behandlung von zweiteiligen Tuberositasfrakturen, Frakturen bei jungen Menschen, Traumata mit hoher Energie noch die weniger häufigen Frakturen wie Frakturdislokationen und Kopfspaltfrakturen ab. Es gibt keine ausreichende Evidenz aus RCTs, um die Wahl zwischen verschiedenen nicht-chirurgischen, chirurgischen oder Rehabilitationsinterventionen für diese Frakturen zu treffen.

Ebenfalls 2015 wurde ein Review der Cochrane Collaboration zu distalen Femurfrakturen veröffentlicht:

Zu diesem Review notieren die Autoren folgendes Fazit:
Diese Übersichtsarbeit hebt die wichtigsten Einschränkungen der verfügbaren Evidenz in Bezug auf die derzeitigen Behandlungsmaßnahmen bei Frakturen des distalen Oberschenkels hervor. Die derzeit verfügbare Evidenz ist unvollständig und unzureichend, um hieraus Empfehlungen für die klinische Praxis ableiten zu können. Vorrangig sollte eine endgültige, pragmatische, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie durchgeführt werden, in der moderne Behandlungsmethoden wie verriegelte Platten und intramedulläre Nägel verglichen werden. Diese sollten zumindest validierte, von den Patienten berichtete funktionelle und lebensqualitätsbezogene Ergebnisse nach einem und zwei Jahren aufweisen. Über alle Studien sollte gemäß den CONSORT-Leitlinien ein vollständiger Bericht erstellt werden.
Anmerkung: Grundsätzlich kann davon ausgegangen werden, dass auch für andere Frakturformen / Frakturlokalisationen die Evidenz-Situation hinsichtlich der “Standard”-Behandlungsoptionen nicht grundsätzlich anders zu bewerten ist als in den beiden, hier exemplarisch angeführten Cochrane-Reviews. Eine Suche nach entsprechender Evidenz bleibt jedoch Interessierten unbenommen!

Einfluss auf Heilungsfaktoren und Ergebnis einer Operation

Ultraschall hat sich als neuartiges Werkzeug für klinische Anwendungen herauskristallisiert, insbesondere im Kontext der regenerativen Medizin. Aufgrund seiner einzigartigen physikalisch-mechanischen Eigenschaften ist Ultraschall niedriger Intensität (LIUS) für die beschleunigte Frakturheilung und die Behandlung von etablierten Nonunion zugelassen, aber sein Nutzen hat sich über das Tissue Engineering hinaus auf andere Bereiche, einschließlich der Zellregeneration, ausgedehnt. Zellen und Gewebe reagieren auf akustischen Ultraschall, indem sie genetische Reparaturschaltkreise einschalten und eine Kaskade von molekularen Signalen auslösen, die die Zellproliferation, Adhäsion, Migration, Differenzierung und extrazelluläre Matrixproduktion fördern. LIUS induziert auch die Angiogenese und Geweberegeneration und hat entzündungshemmende und antidegenerative Wirkungen. Dementsprechend wurde die potenzielle Anwendung von Ultraschall zur Gewebereparatur/-regeneration in mehreren Studien als eigenständige Behandlung und in jüngerer Zeit als Ergänzung zu zellbasierten Therapien getestet. So wurde z. B. vorgeschlagen, dass Ultraschall das Homing von Stammzellen in das Zielgewebe verbessert, da er einen transitorischen und lokalen Gradienten von Zytokinen und Chemokinen erzeugen kann. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über die vielen Anwendungen von Ultraschall in der klinischen Medizin, mit einem Schwerpunkt auf seinem Wert als Ergänzung zu zellbasierten Interventionen. Schließlich diskutieren wir die verschiedenen präklinischen und klinischen Studien, die das Potenzial des Ultraschalls für die regenerative Medizin untersucht haben.

Niedrig gepulster Ultraschall (LIPUS) ist eine Therapie, die klinisch zur Förderung der Heilung eingesetzt wird. Mit Hilfe von Live-Cell Imaging zeigen wir, dass die LIPUS-Stimulation, die über Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Adhäsionen wirkt, schnell eine Rac1-Aktivierung induziert, die mit dramatischen Umlagerungen des Aktin-Zytoskeletts einhergeht. Unsere Studie zeigt, dass das mechanosensitive fokale Adhäsionsprotein (FA) Vinculin und sowohl die fokale Adhäsionskinase (FAK, auch bekannt als PTK2) als auch Rab5 (sowohl die Rab5a- als auch die Rab5b-Isoform) eine Schlüsselrolle bei der Regulierung dieser Effekte spielen. Die Hemmung der Verknüpfung von Vinculin mit dem Aktin-Zytoskelett hob das LIPUS-Sensing auf. Wir zeigen, dass diese Vinculin-vermittelte Verbindung nicht nur kritisch für die Rac1-Induktion und Aktin-Umlagerungen war, sondern auch wichtig für die Induktion einer Rab5-abhängigen Zunahme der Anzahl früher Endosomen war. Die Expression von dominant-negativem Rab5 oder die Hemmung der Endozytose mit Dynasore blockierte ebenfalls die LIPUS-induzierten Rac1-Signalereignisse. Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass LIPUS von Zellmatrixadhäsionen durch Vinculin wahrgenommen wird, das wiederum einen Rab5-Rac1-Signalweg moduliert, um die ultraschallvermittelte Endozytose und Zellmotilität zu steuern. Schließlich zeigen wir, dass ein ähnlicher FAK-Rab5-Rac1-Weg die Zellausbreitung auf Fibronektin steuert.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Zusammenfassung

Wenn im Einzelfall bei - trotz multipler Interventionen - fehlender Heilungstendenz einer Pseudarthrose eines funktionell wichtigen Knochens eine schwere irreversible Behinderung oder Pflegebedürftigkeit droht, könnte die Methode des niedrig gepulsten Ultraschalls ergänzend zu allen Standardmethoden angewendet werden, wenn diese erfolglos bleiben.
In solchen Fällen, wenn die etablierten Verfahren bereits umfassend genutzt wurden und insofern als ausgeschöpft angesehen werden können, kann es sich um eine Ultima-ratio-Behandlungsmöglichkeit handeln.
Da die Evidenz uneinheitlich ist und lediglich für frische Frakturen Hinweise auf möglicherweise fehlenden Nutzen gefunden wurden, ist aus medizinscher Sicht ein heilversuchender Einsatz der Methode des niedrig gepulsten Ultraschalls in anderweitig ausbehandelten Einzelfällen mit fehlender Frakturheilung ärztlich-ethisch gerechtfertigt, um die Aussicht auf Frakturheilung und den Wiedergewinn der Gebrauchsfähigkeit der Extremität zu erhöhen.
Die Anwendung der Methode wird in solchen Fällen als alternativlos einzuschätzen sein, in denen bei fehlender Frakturheilung mit bleibender Schwerstbehinderung, Geh-Unfähigkeit und - im Extremfall - ggf. sogar langfristig mit dem Verlust des Beines zu rechnen ist.

Siehe auch in diesem Wiki

Zulassung

WebLinks

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