Sarkom

Erstellt am 20 Jul 2016 11:24
Zuletzt geändert: 17 May 2021 19:30

Leitlinien und Standard-Werke

Epidemiologie

Fachgesellschaften/Interessengruppen/Klinken/Zentren

Literatur

Allgemein, Reviews

This collaboration has been instrumental in harmonizing the surgical approach among expert centers, characterizing the pattern of postresection failure of the different histological subtypes, identifying new ways to stage RPS and testing the role of preoperative radiotherapy in a randomized fashion (STRASS-1 study). The collaboration has now expanded to include centers from Asia, Australia and South America. A prospective registry has been started and a new randomized trial, STRASS-2, is in preparation to analyze the role of neoadjuvant chemotherapy for high-grade liposarcoma and leiomyosarcoma of the retroperitoneum.

Neoadjuvanz

Obwohl die Datenlage begrenzt ist, scheint die neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie sicher zu sein und induziert gelegentlich ein radiologisches Ansprechen, was bei einigen wenigen Patienten die chirurgische Therapie beeinflussen kann. Obwohl Responder tendenziell günstigere Verläufe zeigen als Non-Responder, bleibt unklar, ob dies einen Einfluss der Chemotherapie, der Krankheitsbiologie oder der Patientenselektion widerspiegelt.

Checkpoint-Inhibitoren

In einer offenen, randomisierten, nicht vergleichenden Phase-II-Studie wurde versucht, das pathologische Ansprechen auf eine neoadjuvante Nivolumab-Monotherapie und eine Nivolumab/Ipilimumab-Kombination bei Patienten mit einem resektablen dedifferenzierten Liposarkom des Retroperitoneums oder einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom des Rumpfes oder der Extremitäten zu bestimmen, die mit einer gleichzeitigen neoadjuvanten Standard-Strahlentherapie behandelt wurden.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT03307616
Präliminäre Ergebnisse wurden bislang im Rahmen des 2020 ASCO Virtual Scientific Program sowie als Kurzfassung im American Journal of Clinical Oncology 2020 publiziert:
Roland CL, Keung EZ, Lazar AJ, Torres KE, Wang WL, Guadagnolo A, et al. Preliminary results of a phase II study of neoadjuvant checkpoint blockade for surgically resectable undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) and dedifferentiated liposarcoma (DDLPS). J Clin Oncol. 2020;38:11505–11505. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.11505.
Zu den sekundären Endpunkten der Studie gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), das 12- und 24-monatige rezidivfreie Überleben, die Sicherheit und die von den Patienten berichteten Ergebnisse. Vierundzwanzig Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Vierzehn mit chirurgisch resektablem dedifferenzierten Liposarkom wurden mit Nivolumab (Kohorte A) oder Ipilimumab plus Nivolumab in Kombination (Kohorte B) behandelt; 9 Patienten mit chirurgisch resektabler undifferenzierten pleomorphen Sarkom erhielten Nivolumab für 1 Zyklus, gefolgt von 50 Gy Strahlentherapie plus Nivolumab einmal für weitere 3 Zyklen (Kohorte C) oder Ipilimumab plus Nivolumab für 1 Zyklus, gefolgt von 50 Gy Strahlentherapie plus Nivolumab einmal alle 2 Wochen für insgesamt 6 Zyklen (Kohorte D).
Eine signifikante klinische Aktivität bei Patienten mit undifferenzierten pleomorphen Sarkom, die Nivolumab plus Strahlentherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab plus Strahlentherapie erhielten, wurde dokumentiert. Eine mediane Hyalinisierungsrate von 93 % deutete im Vergleich mit der medianen Hyalinisierungsrate von 5 % bis 10 % bei historischen Kontrollen eine hohe Effektivität an. In den Kohorten mit dedifferenzierten Liposarkom wurde jedoch nur ein begrenztes Ansprechen beobachtet, mit einer medianen Hyalinisierungsrate von 8,75%. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die zusätzliche Strahlentherapie zu Nivolumab allein oder zu Nivolumab plus Ipilimumab-Behandlung eine signifikante klinische Aktivität bei UPS aufweist.
Ergebnis-Kurzdarstellung auch hier: www.sarkome.de.

  • D'Angelo SP, Mahoney MR, Van Tine BA, Atkins J, Milhem MM, Jahagirdar BN, Antonescu CR, Horvath E, Tap WD, Schwartz GK, Streicher H. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):416-426. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8. Epub 2018 Jan 19. PMID: 29370992; PMCID: PMC6126546.

Randomisierte Phase-2-Studie (Alliance A091401-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02500797): offene, multizentrische Studie, zum Vergleich von Nivolumab alleine und in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Sarkomen.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT02500797
Präliminäre Ergebnisse wurden auf dem virtuellen ASCO 2020 vorgetragen:
Chen JL, Mahoney MR, George S, Antonescu CR, Liebner DA, Van Tine BA, et al. A multicenter phase II study of nivolumab +/- ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A091401): results of expansion cohorts. J Clin Oncol. 2020;38:11511–11511. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.11511.
Extension der Studie Alliance A091401.
Die Alliance A091401-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-2-Studie, die untersuchte, ob Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Sarkom besser funktionierte. Die Studie zeigte eine bestätigte Ansprechrate von 5 % bei Patienten, die mit der Monotherapie Nivolumab behandelt wurden, und 16 % bei denen, die mit der Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab behandelt wurden. Tumoransprechen wurde bei Patienten mit UPS, Myxofibrosarkom, Leiomyosarkom und alveolärem Weichteilsarkom (ASPS) beobachtet. 2020 wurden die Wirksamkeitsergebnisse der 3 Expansionskohorten mit gastrointestinalem Stromatumor (GIST), undifferenzierten pleomorphen Sarkome (UPS) und dedifferenziertem Liposarkom (DDLPS) berichtet. Der primäre Endpunkt der Studie, die 6-Monats-Ansprechrate, wurde bei DDLPS und UPS bei Patienten erreicht, die mit der Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab behandelt wurden, nicht aber bei Patienten, die mit Nivolumab allein behandelt wurden. Bei 79 Patienten der Erweiterungskohorten zeigten die Ergebnisse eine objektive Ansprechrate (ORR) von 28,6 % und 14,3 % in UPS und VBS, die mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelt wurden, gegenüber 7,7 % und 7,6 % mit Nivolumab allein.
Die Ergebnisse der Expansionskohorten wurden in einem Interview in OncLive vom 28.07.2020 dargestellt und kritisch diskutiert (https://www.onclive.com/view/nivolumab-ipilimumab-shows-intriguing-clinical-activity-in-metastatic-sarcomas):
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Kombination von Ipilimumab plus Nivolumab Nivolumab allein überlegen ist, aber die Zahlen sind recht klein. Es ist eine randomisierte Studie. … Die Studie wurde durch erhöhte immunitätsbedingte Toxizitäten erschwert, die im Kombinationsarm signifikant waren.
Wir haben gerade erst begonnen, bei Sarkomen an der Oberfläche zu kratzen. Die meisten Sarkom-Ärzte behandeln Sarkom und Melanom. In den letzten zehn Jahren haben wir den Wert der Immuntherapie kennengelernt. Beim Melanom sind wir von unheilbarem zu heilbarem Krebs geworden. Leider ist beim Sarkom, trotz der Hinweise auf ein Ansprechen und sogar Hinweise auf eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS), keines dieser [Ergebnisse] wirklich so beeindruckend gewesen. Wir müssen noch eine Menge lernen.
Was ist beim Sarkom anders als beim Melanom? Wir wissen, dass das Melanom ein heißer Tumor ist, er hat eine hohe Tumormutationslast (TMB), eine hohe PD-L1-Expression und er hat eine hohe entzündliche Aktivität. Bei Sarkomen ist das relative Niveau der TMB- und PD-L1-Expression eher niedrig. Es gibt jedoch Ausnahmen, und diese Ausnahmen sind die dedifferenzierten Liposarkome (DDLS) und die undifferenzierten pleomorphen Sarkome (UPS), bei denen es eine entzündliche Komponente gibt.
Tatsächlich untersuchten Forscher in einer kürzlich erschienenen Arbeit RNA-Signaturen bei einer großen Anzahl von Sarkom-Patienten und versuchten festzustellen, ob es eine Immun-Signatur gibt, die auf eine Untergruppe hinweisen würde, die sehr empfindlich auf eine Immuntherapie reagieren würde. Interessanterweise wurden viele Tumore untersucht, aber die Tumore, die am besten abschnitten, waren die gleichen Tumore, die in der Alliance-Studie behandelt wurden. Außerdem gab es eine Untergruppe, sogar unter den USVs, die diese hohe immunbezogene Gensignatur hatte, die (neben anderen Faktoren) das Ergebnis vorhersagen würde.

Die bis jetzt wichtigste klinische Studie zur Immuntherapie bei Sarkom-Patienten war "SARC028", eine offene, einarmige Phase-2-Studie, in der 86 Patienten mit STS oder BS (40 für jeden Arm) aus 12 akademischen Zentren in den USA mit Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg intravenös alle 3 Wochen behandelt wurden. In dieser Studie betrug die ORR (objektive Ansprechrate) 18% und das 12-wöchige progressionsfreie Überleben (PFS) 55% (95% CI 42-71%) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten. Das beste Ansprechen wurde bei Patienten mit undifferenziertem pleomorphem Sarkom (UPS) beobachtet, mit einer ORR von 40%, die 1 komplettes Ansprechen (CR) und 3 partielle Ansprechen (PRs) bei 10 Patienten einschloss.

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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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