Prostatakarzinom: Lymphknotenmetastasierung

Erstellt am 12 Dec 2016 12:08
Zuletzt geändert: 30 Oct 2019 17:41

Grundsätzlich ist zu unterscheiden zwischen der Diagnose einer Lymphknotenmetastasierung bei Diagnosestellung oder im Rezidiv nach Primärtherapie oder im Rezidiv nach Ausschöpfung der primärtherapeutischen Optionen und zusätzlicher Ausschöpfung der kurativ intendierten Möglichkeiten der Salvage-Therapie.
Problematisch hinsichtlich des therapeutischen Nutzens ist die letztgenannte Situation.
Außerdem ist zu unterscheiden zwischen befallenen Lymphknoten im kleinen Becken - N1-Situation und Lymphknoten im Retroperitoneum - M1–Situation!
Laut Aussagen Prof. Heidenreichs auf dem Interdisziplinären Symposium "Kontroversen in der Uro-Onkologie" in Magdeburg 2016 ist der onkologische Vorteil gezielter Therapie bei retroperitonealen Lymphknotenmetastasen zweifelhaft, da alle Patienten in seiner Klinik in einen frühzeitigen Progress gekommen wären. Deshalb wird eine Lokaltherapie bei retroperitonealen Lymphknotenmetastasen zumindest in der Uniklinik Köln nicht mehr angeboten.

Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung - Therapie

Laut Datenbank UpToDate ist die Therapieempfehlung eindeutig:
"Men with clinical evidence of lymph node involvement but without distant metastatic disease should undergo whole pelvis RT plus a two to three-year course of ADT."

Prostatektomie bei Lymphknotenmetastasen

Eine Münchner Arbeitsgruppe fand in einer retrospektiven Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil im Fall einer, trotz nachgewiesenen Lymphknotenbefalls abgeschlossenen Prostatektomie. Nach 10 Jahren wurden Gesamtüberlebensraten von 63,8% nach Abschluss vs. 28,2% nach Abbruch einer radikalen Prostatektomie beschrieben. Dies entspricht einem absoluten Unterschied im Gesamtüberleben von 23,6% nach 5 Jahren und 35,6% nach 10 Jahren. Die Analyse wurde an den Daten von 13.000 Patienten mit Prostatakarzinom durchgeführt.
In einer multivariaten Analyse konnten mehrere Faktoren als ungünstige Parameter für das Gesamtüberleben dargestellt werden:

  • Alter,
  • Tumorstadium,
  • Anzahl der positiven Lymphknoten,
  • Differenzierung des Tumors und
  • unterlassene radikale Prostatektomie.

Im letzteren Fall wurde die Hazard ratio mit 2,042 (95% Konfidenzintervall 1,59–2,63) bestimmt:
Engel J, Bastian PJ, Baur H et al (2010) Survival benefit of radical prostatectomy in lymph nodepositive patients with prostate cancer. Eur Urol 57(5):754–761.

Chirurgie der Lymphknotenmetastasen

Die Datenbank UpToDate äußert sich sehr zurückhaltend zur Lymphknotenchirurgie oder -Bestrahlung bei Lymphknotenmetastasen nach abgeschlossener kurativer Therapie.

Die S3-Leitlinie der DGU sieht Hinweise auf eine möglicherweise heilende (kurative) Wirksamkeit einer Operation zur Entfernung von Lymphknoten (Lymphadenektomie) beim PSA-Rezidiv nach Ausschöpfung der empfohlenen Primär- und Salvagetherapie-Optionen nur, wenn es sich um einen einzelnen Lymphknotenbefall handelt. Konkret heißt es in der Leitlinie in den "Erläuterungen zu Statement 5.51" sowie in den Erläuterungen "Zu Empfehlung 5.61":

"Die Ergebnisse lassen vermuten, dass zumindest bei minimaler Lymphknotenmetastasierung (max. ein positiver Lymphknoten) eine kurative Chance besteht. Diese Ergebnisse sind jedoch nicht ausreichend, um eine allgemeine Therapieempfehlung zu geben."

Zum Umfang der erweiterten Lymphadenektomie äußert sich die S3-Prostatakarzinomleitlinie 2018 folgendermaßen:

Die extendierte Lymphadenektomie sollte dabei die folgenden drei Lymphknotenstationen umfassen: Vena iliaca externa, Arteria iliaca interna und Fossa obturatoria. Zudem sollten die Lymphknoten medial der A. Iliaca interna (auch als praesakrale Lymphknoten beschrieben) mit entfernt werden.

Die Leitlinie der Europäischen Urologengesellschaft (EAU) zum Prostatakarzinom enthält folgende Informationen zu Umfang und Effektivität eine Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom:

6.2.5.1.Technique of lymph node dissection (LND)
Extended LND includes removal of the nodes overlying the external iliac artery and vein, the nodes within the obturator fossa located cranially and caudally to the obturator nerve, and the nodes medial and lateral to the internal iliac artery. With this template, 94% of patients are correctly staged.

6.2.7.5. Recommendations
Perform an extended lymph node dissection (eLND) in high-risk PCa.
Do not perform a limited lymph node dissection (LND).

Der Umfang der "Standard-Staging-Lymphadenektomie" im Rahmen der Prostatektomie wird im Online-Urologielehrbuch folgendermaßen beschrieben:

"Dissektionsgrenzen sind lateral die A. iliaca externa, kaudal der Ramus superior des Os pubis, medial das Lig. umbilicale und die Harnblase, in der Tiefe der N. obturatorius und die Beckenwand, kranial der Ureter und die Gabelung der A. iliaca communis […]. Bei der ausgedehnten Lymphadenektomie wird die Dissektion bis zur Aorta, im Bereich der A. iliaca interna und präsakral ausgedehnt. Es ist bisher nicht nachgewiesen, dass eine ausgedehnte Lymphadenektomie einen Überlebensvorteil bewirkt, sie wird jedoch bei Hochrisikopatienten von der S3-Leitlinie empfohlen."

Ploussard G, Gandaglia G, Borgmann H, et al. EAU-YAU Prostate Cancer Working Group. Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrent Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol. 2018 Oct 31. pii: S0302-2838(18)30836-4. doi: 10.1016/j.eururo.2018.10.041. [Epub ahead of print]
OBJECTIVE:
The aim of this systematic review was to assess the oncological role and the safety of SLND in the era of modern imaging in case of exclusive nodal recurrence after primary PCa treatment with curative intent.
CONCLUSIONS:
A growing body of accumulated data suggests that SLND is a safe metastasis-directed therapy option in nodal recurrence after primary treatment. However, to date, high level of evidence is still missing to draw any clinically meaningful conclusion about the oncological impact of SLND on long-term endpoints.//
Siriwardana A, Thompson J, van Leeuwen PJ, et al. Initial multicentre experience of 68 gallium-PSMA PET/CT guided robot-assisted salvage lymphadenectomy: acceptable safety profile but oncological benefit appears limited. BJU Int. 2017 May 26. doi: 10.1111/bju.13919. [Epub ahead of print]
RESULTS:
A total of 58 lesions suspicious for lymph node metastases (LNM) in 35 patients were detected on 68 Ga-PSMA imaging. A total of 32 patients (91%) had histopathologically proven LNM at RASND, with a total of 87 LNM and a median (interquartile range) of 2 (1-3) LNM per patient. In all, eight patients (23%) experienced complications, all Clavien-Dindo grade ≤2. Treatment response was seen in 15 (43%) and 11 patients (31%), using the broad and strict definitions, respectively. BCR-free survival and clinical recurrence-free survival at a median follow-up of 12 months were 23% and 66%, respectively, for the entire cohort. Bilateral template dissection was the only significant univariate predictor of treatment response in our cohort.
CONCLUSIONS:
Although RASND appears safe and feasible, less than half of our cohort had a treatment response, and less than a quarter experienced BCR-free survival at 12-month median follow-up. 68 Ga-PSMA imaging underestimates micro-metastatic disease, therefore RASND will rarely be curative. Strict patient selection and restricting RASND to clinical trials is recommended. Long-term follow-up from such trials is required to further assess potential quality of life and mortality benefits.
Porres D, Pfister D, Thissen A, Kuru TH, Zugor V, Buettner R, Knuechel R, Verburg FA, Heidenreich A. The role of salvage extended lymph node dissection in patients with rising PSA and PET/CT scan detected nodal recurrence of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017 Mar;20(1):85-92. doi: 10.1038/pcan.2016.54. Epub 2016 Nov 8:
We analyzed the impact of salvage extended lymph node dissection (sLND) on cancer control in patients with rising PSA and lymph node (LN) metastases.
METHODS:
Between 2009 and 2016 we performed sLND in 87 patients with biochemical recurrence (BCR) and positive LNs on 18FEC and 68Ga-PSMA positron emission tomography/X-ray computer tomography (PET/CT) after primary treatment (PT) of PCa. Intra- and postoperative complications according to Clavien-Dindo were assessed and the rates of biochemical response (BR), BCR-free and clinical recurrence (CR)-free survival, as well as time to initiation of systemic treatment were evaluated.
RESULTS:
Mean age of patients and mean PSA at sLND was 66.7 years (46-80 years) and 2.63 ng ml-1 (1.27-3.75 ng ml-1), respectively. With 87.4% radical prostatectomy (RP) was the most common PT. In all, 57.9% of patients additionally underwent adjuvant/salvage radiation therapy (RT) and 18.4% received ADT before sLND. Complete BR (cBR) was diagnosed in 27.5% of patients and incomplete BR in 40.6%. In total, 62.2% of patients remained without ADT at follow-up. With a median follow-up of 21 months (1-75 months), the cancer-specific mortality rate was 3.7%. The 3-year BCR-free, systemic therapy-free and CR-free survival rates for patients with cBR were 69.3%, 77.0% and 75%, respectively.
CONCLUSIONS:
sLND can be performed without significant complications and achieves an immediate BR, thus allowing a significant postponement of systemic therapy in selected patients with BCR and nodal recurrence of PCa. Therefore, sLND following 68Ga-PSMA PET/CT should be considered as part of a multimodal diagnostic and treatment concept for selective patients.

Eine Einschätzung des möglichen Nutzens einer "Salvage-Lymphadenektomie" lässt sich einer Publikation vom Februar 2016 entnehmen:

"Gemessen an den Leitlinien ist die Salvage-ePLND somit kein kurativer, sondern ein fraglicher und experimenteller Ansatz, …
Die Salvage-ePLND bleibt zurzeit eine Off-label-Therapie. Diese Behandlungsoption kann nur nach ausführlicher Aufklärung in hochselektionierten Patientenkohorten durchgeführt werden. Der in mehreren Studien gezeigte Nutzen der Salvage-ePLND muss durch die begrenzte Patientenzahl, den retrospektiven Charakter der Studien und die grundsätzliche Abwesenheit von multizentrischen Studien als nicht ausreichend evidenzbasiert bzw. aussagekräftig genug bezeichnet werden."

Quelle: Deutsche Überblicksarbeit von 2016: Osmonov DK, Aksenov AV, Jilg CA, Schultze-Seeman W, Naumann CM, Hamann MF, Bothe K, Jünemann KP. Salvagelymphadenektomie beim Rezidiv eines Prostatakarzinoms. Urologe A. 2016 Feb;55(2):208-17. doi: 10.1007/s00120-015-4000-3. PMID: 26678799

2012 hatten Heidenreich et al. im Deutschen Ärzteblatt eine Übersichtsarbeit zum möglichen Nutzen einer Lymphknotenchirurgie beim Prostatakarzinom veröffentlicht.
Dieser Arbeit lassen sich relativ klar herausgearbeitete Kontraindikationen für eine solche Maßnahme entnehmen:

Bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen nach primärer Lokaltherapie kann ein operatives Vorgehen differenzialtherapeutisch erwogen werden, wenn ein minimaler Lymphknotenbefall bei langsamer PSA-Verdopplungszeit vorliegt. Rigatti et al. konnten an einem Kollektiv von 72 Patienten zeigen, dass bei einem PSA-Wert < 4 ng/mL, einer vornehmlich intrapelvinen und einer fehlenden retroperitonealen Lymphknotenmetastasierung knapp 50 % der Patienten nach 5 Jahren rezidivfrei bleiben und von einem derartigen operativen Eingriff profitieren. In allen anderen Situationen ist das progressionsfreie Intervall zeitlich sehr limitiert und der therapeutische Nutzen fraglich.

Insgesamt haben vier weitere Arbeitsgruppen die onkologischen Ergebnisse der pelvinen und retroperitonealen Salvage-Lymphadenektomie mit ähnlichen onkologischen Ergebnissen dargestellt. Das mittlere progressionsfreie Intervall lag bei zwei Jahren, Aussagen zum Gesamtüberleben sind nicht möglich. Ein PSA-Wert > 4 ng/mL, eine rasche PSA-Verdopplungszeit und eine hohe Anzahl in der Bildgebung suspekt erscheinender Lymphknoten sind mit einer raschen postoperativen Progression assoziiert und stellen eine relative Kontraindikationen zur Operation dar."

Quelle: Heidenreich A, Wilop S, Pinkawa M, Porres D, Pfister D. Metastasenresektion urologischer Tumoren nach medikamentöser Tumortherapie. (Surgical resection of urological tumor metastases following medical treatment.) Dtsch Arztebl Int. 2012 Sep;109(39):631-7; deutsche Version: Deutsches Ärzteblatt: Metastasenresektion urologischer Tumoren nach medikamentöser Tumortherapie.


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(("prostate cancer"[ti] OR "prostate carcinoma"[ti] OR "prostatic neoplasm"[ti]) AND (metastases[ti] OR metastatic[ti] OR metastasised[ti] OR metastasized[ti] OR metastasized[ti] OR metastasising[ti] OR metastasizing[ti] OR metastasis[ti]) AND (radiation[ti] OR irradiated[ti] OR brachytherapy[ti] OR beam[ti] OR seed[ti] OR radiotherapy[ti] OR irradiation[ti] OR radiated[ti] OR "x-ray"[ti] OR LDR[ti] OR HDR[ti])) AND (lymph[ti] OR lymph-node[ti] OR nodal[ti] OR lymphatic[ti]) NOT "non-metastatic"[ti]

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Radiotherapie bei Lymphknotenmetastasen

Eine erneute "Salvage-Salvage-Bestrahlung" der erweiterten Lymphknotenregion bei bereits mittels Strahlentherapie und Prostataoperation und operativer Lymphknotenentfernung behandelten Patienten stellt keine in Leitlinien positiv empfohlene Therapie dar. Auch die aktuelle Konsensusfassung der S3-Leitlinie Prostatakarzinom enthält keine Aussage zum Nutzen einer Drittlinien-Lymphknotenbestrahlung nach primärer Strahlentherapie und Prostatektomie mit Lymphadenektomie; die dortigen Empfehlung beziehen sich auf die Situation im PSA-Rezidiv nach Primärtherapie.

Wenn bei einem bereits vorbestrahlten Patienten aus strahlentherapeutischer Sicht eine erweiterte Lymphknotenbestrahlung noch möglich bzw. medizinisch vertretbar sein sollte, so könnte diese experimentelle Behandlung dem Patienten grundsätzlich auch ohne vorherige Bildgebung mittels PET-CT angeboten werden:

Prinzipiell entspricht es onkologischem und strahlenmedizinischem Standard, hochgradig "tumorverdächtige" Regionen zu bestrahlen, ohne immer mit letzter Sicherheit zu wissen, ob dort tatsächlich Tumorgewebe vorhanden ist. Strahlentherapie wird bei einer sehr großen Anzahl von Tumorerkrankungen leitliniengerecht "blind" durchgeführt. Zum Beispiel soll jede Patientin mit Brustkrebs, die keine Amputation der Brust erhalten hat, "vorsorglich" bestrahlt werden. Die Leitlinien empfehlen diese Strahlentherapie beim Mammakarzinom, obwohl – je nach Tumorstadium – ohne Strahlentherapie nur etwa 10-40% der Patientinnen ein Rezidiv erleiden würden.
In ähnlicher Weise lautet die Empfehlung, beim PSA-Rezidiv oder der PSA-Persistenz nach primärer Prostataentfernung die Region der ehemaligen Prostata zu bestrahlen – unabhängig davon, ob dort eine aktive Tumormanifestation nachgewiesen wurde. Der Literatur lassen sich keine wissenschaftlichen Begründungen dafür entnehmen, dass dies bei einer prinzipiell indizierten Strahlentherapie der Lymphknotenregion anders ist.

Nutzen der PSMA-PET für eine lokaltherapeutische, auf die Behandlung einzelner Lymphknotenmetastasen gerichteter Intervention

Es existieren Daten aus einer klinischen Studie vom Ende des Jahres 2015, in der die Autoren die technische Möglichkeit eines intraoperativen Lymphknoten-Scannings mittels einer Gammaprobe beschreiben. Zwar geben die Autoren eine Sensitivität der vorbereitenden Bildgebung mittels 68Ga-PSMA-PET-CT von nahezu 100% an – sie entdeckten aber intraoperativ zusätzliche Metastasen, die mit dem 68Ga-PSMA-PET/CT primär nicht entdeckt worden waren:
Quelle: Maurer T, Weirich G, Schottelius M, Weineisen M, Frisch B, Okur A, Kübler H, Thalgott M, Navab N, Schwaiger M, Wester HJ, Gschwend JE, Eiber M. Prostate-specific membrane antigen-radioguided surgery for metastatic lymph nodes in prostate cancer. Eur Urol. 2015 Sep;68(3):530-4. doi: 10.1016/j.eururo.2015.04.034. Epub 2015 May 6. PMID: 25957851.
Siehe hierzu auch: 111-In-PSMA-I&T: expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECT and radioguided surgery

Prof. Axel Heidenreich hat auf dem Urologischen Jahresauftakt Sachsen-Anhalt 2016 in Magdeburg von seinen eigenen Erfahrungen berichtet, wonach es nicht nur "falsch-negative" Ergebnisse der PSMA-PET gab, sondern bei 18% seiner Patienten auch "falsch-positive" PSMA-PET-Ergebnisse gefunden wurden.

Grundsätzlich kann sowohl eine Bestrahlung der erweiterten Lymphknotenregion im Abflussgebiet der (ehemaligen) Prostata als auch eine Operation zur Lymphknotenentfernung - unabhängig vom Krankheitsstadium - durchgeführt werden, ohne vorher tumorbefallene Lymphknoten mittels PET-CT zu lokalisieren.
Budäus et al. 2016 diskutieren anhand eigener Untersuchungsergebnisse, dass das Ziel der Verzögerung der Krankheitsprogression wahrscheinlich besser mit einer Bestrahlung/Operation aller in Frage kommenden Lymphknotenregionen gemäß anatomischer Templates gelingen wird als bei einer Anpassung der Strategie aufgrund von PSMA-PET-Bildern.

Quelle: Budäus L, Leyh-Bannurah SR, Salomon G, Michl U, Heinzer H, Huland H, Graefen M, Steuber T, Rosenbaum C. Initial Experience of 68Ga-PSMA PET/CT Imaging in High-risk Prostate Cancer Patients Prior to Radical Prostatectomy. Eur Urol. 2016 Mar;69(3):393-6.

Generell ist davon auszugehen, dass eine jede PET-Untersuchung mit steigenden PSA-Werten eine bessere Detektionsgenauigkeit erreicht.
Der aktuellen urologischen Literatur (s.o.) ist zu entnehmen, dass möglicherweise – analog zur Cholin-PET – auch die 68-Gallium-PSMA-PET-Untersuchung erst ab einem Grenzwert von mehr als 1ng/ml über eine für die Routineversorgung ausreichende Zuverlässigkeit verfügen könnte. Demgegenüber ist den wissenschaftlichen Daten andererseits zu entnehmen, dass der Effekt einer Bestrahlung um so größer ist, je niedriger die PSA-Werte des Patienten sind und daher eine Bestrahlung wahrscheinlich in einem PSA-Wert-Bereich unterhalb von 0,5 ng/ml, auf jeden Fall aber unterhalb von 1ng/ml beginnen sollte.

Vgl. Ost P, Bossi A, Decaestecker K, De Meerleer G, Giannarini G, Karnes RJ, Roach M 3rd, Briganti A. Metastasis-directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2015 May;67(5):852-63. doi: 10.1016/j.eururo.2014.09.004. Epub 2014 Sep 17. Review. PMID: 25240974.

Einer Übersichtsarbeit vom November 2016 zur möglichen Bedeutung der "Salvage-Lymphadenektomie" ist zu entnehmen, dass zwar nach derzeitigem Kenntnisstand die PSMA-PET das beste verfügbare bildgebende Verfahren zur Darstellung von Lymphknotenmetastasen ist; dass aber die PSMA-PET ebenso wie die Cholin-PET für bestmögliche Ergebnisse erst oberhalb eines Serum-PSA-Wertes von 1ng/ml eingesetzt werden sollte.

Quelle: Heidenreich A, Moul JW, Shariat S, Karnes RJ. Role of salvage lymph node dissection in prostate cancer. Curr Opin Urol. 2016 Nov;26(6):581-9.

Wissenschaftliche Diskussion

Die Diskussion über den möglichen Nutzen einer spezifischen, lokaltherapeutischen Intervention bei einzelnen Lymphknotenmetastasen ist auch im Zusammenhang zu sehen mit der aktuellen Diskussion zum Konzept der Oligometastasierung, wie es z.B. auf EAU-Kongress am 12. März 2016 in München diskutiert wurde.

Weitere aktuelle Diskussionen ergeben sich aus Hinweisen darauf, dass eine reine Lymphknotenmetastasierung sich weniger ungünstig auf die Überlebensprognose auszuwirken scheint als eine hämatogenen Metastasierung:
Gandaglia et al. zeigten, dass das krebsspezifische Überleben bei metastasiertem Prostatakrebs bei den Patienten, die ausschließlich Lymphknotenmetastasen hatten, weitaus besser war als bei Patienten mit Knochen- oder viszeralen Metastasen1.

Molekulargenetische Analysen scheinen darauf hinzuweisen, dass Lymphknotenmetastasen andere Vorgängerzellen haben als ossäre oder viszerale Metastasen und dass somit Lymphknotenmetastasen nicht als Vorläufer der Organmetastasierung anzusehehn sind2.

Siehe auch in diesem Wiki:


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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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