Neuroendokrine Tumore

Erstellt am 14 Sep 2015 20:52
Zuletzt geändert: 20 Mar 2021 23:47

ICD10: C75.9 oder D44.9 oder D37 - Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens der Mundhöhle und der Verdauungsorgane oder D38 - Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens des Mittelohres, der Atmungsorgane und der intrathorakalen Organe

Spezifische ICD-Codes:

Epidemiologie

Bei den neuroendokrinen Tumoren (NET) handelt es sich um sehr seltene Erscheinungen (Inzidenz 0,5 bis 2 je 100.000 Einwohner), wobei die Diagnosenzahl in den letzten Jahren stetig zugenommen hat. Die häufigere Diagnosestellung wird in der Literatur überwiegend den technisch fortgeschrittenen und immer häufiger eingesetzten bildgebenden Verfahren zugeschrieben und nicht einer tatsächlichen Zunahme der Erkrankungen. Für Si-NEN-Tumoren enthält die aktuelle Version der ENETS-Leitlinie die Information, dass bei Autopsien eine Prävalenz neuroendokriner Dünndarmtumore von 1:100 gefunden werde!
Es besteht eine verwirrende Vielzahl von alternativ verwendeten Bezeichnungen für diese Art von Tumoren.

Definitionen

Anatomischer Ursprung

Foregut: Ösophagus, Magen, Duodenum, (Pankreas), Lunge, Thymus.
Midgut: Jejunum und Ileum, Appendix und Zökum1 (früher auch rechtsseitiges Kolon).
Hindgut: Kolon, Sigma, Rektum.
(Anmerkung: Unterteilung Midgut und Hindgut für das Kolon wurde geändert, früher Trennung zwischen links- und rechtsseitigem Kolon)
Sonderstellung: Pankreas NETs: Insulinom • Glucagonom • VIPom • Pankreatisches Polypeptidom •
Weitere Anmerkung: Mehr als 70 % der Patienten mit Midgut-NET weisen erhöhte Werte der 5-HIAA im Urin auf!

Karzinoid

Von der ESMO wurde 2013 festgestellt, dass der Begriff "Karzinoid" irreführend sei und nur noch für das Karzinoid-Syndrom, aber nicht für die Tumore als solche verwendet werden sollte. (Literatur: Klöppel G, et al. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2Bhattacharyya S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:429-433.)
Dies findet aber derzeit keine Entsprechung in der ersten Revision der ICD-O-3.

Grading und WHO-Klassifikation (Differenzierung "benigne versus maligne")

Grading

Beim histologischen Grading sollten sowohl Mitosezahl als auch Ki-67 berücksichtigt werden. Bei unterschiedlichem Ergebnis dieser beiden wird immer das ungünstigere/bösartigere Muster für das Grading herangezogen.

Grad Mitosezahl (10 HPF) Ki-67 %
Grad 1 < 2 <2
Grad 2 2-20 3-20
Grad 3 > 20 > 20

WHO-Klassifikation

Histologisch Grad 1 und 2: Neuroendokrine Neoplasie (NEN) - benigne oder niedrig maligne
Histologisch Grad 3: G3 oder "High-grade" NET oder Neuroendokrines Karzinom (NEC) - maligne

Sonderkategorien: Mixed adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC; früher: Mixed exocrine-endocrine carcinoma - MEEC), Hyperplastische und präneoplastische Läsionen.
Die WHO Klassifikation beruht auf der Morphologie und den klinischen und pathologischen Merkmalen und ist unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer hormonellen Sekretion.
Literatur: Bosman FT, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010.

weitere Aspekte zur Dignität und Prognose

Appendix-NET: Kleine Appendix-NET rezidivieren oder metastasieren nach vollständiger Entfernung so gut wie nie!

Karzinoid-Syndrom: Bei Vorliegen eines Karzinoid-Syndroms sind immer auch schon Metastasen vorhanden!

Generell: Insbesondere im metastasierten Stadium sind neuroendokrine Bauchspeicheldrüsentumoren (NF-NEPT) als lebensbedrohliche Erkrankungen mit hoher Mortalität anzusehen. Ein metastasierter neuroendokriner Tumor ist immer eine lebensbedrohliche Erkrankung.

Überlebens-Daten aus der Literatur

Prädiktoren einer schlechten Prognose: ausgedehnter Tumor, Primärtumor im Kolon, (>10) Lebermetastasen, Alter > 65 Jahre, Ki67 >10% , keine vollständige Entfernung des Primärtumors.

The Clinicopathologic Features and Treatment of 607 Hindgut Neuroendocrine Tumor (NET) Patients at a Single Institution. - Eine Beobachtungsstudie an 607 Patienten, die im Zeitraum 2001 bis 2015 in der Samsung-Universität von Seoul mit Hindgut-NET diagnostiziert worden waren. Die Überlebensraten zwischen lokal begrenzten Tumoren und metastasierten Tumoren unterschieden sich dramatisch: Bei lokalisierter Erkrankung betrugen das 5- und das 10-Jahresüberleben der beobachteten 565 Patienten jeweils 98,1% und 95,3%. Bei den beobachteten 42 Patienten mit metastasierter oder fortgeschrittener Erkrankung betrug das mediane Gesamtüberleben 24,8 Monate. Prädiktoren einer schlechten Prognose waren: ausgedehnter Tumor, Primärtumor im Kolon, Lebermetastasen.

Die Daten aus Korea bestätigen die an einer kleineren Kohorte (202 Patienten) erhobenen Daten von Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.

Durante C, et al. Endocr Rel Cancer. 2009;16:585-597. Prädiktoren einer schlechten Prognose: Alter > 65 Jahre, Ki67 >10% , > 10 Lebermetastasen, keine vollständige Entfernung des Primärtumors.

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Prognose nach Ursprungsort: Kolon-NET hatten die schlechteste Prognose, gefolgt von Pankreas-NET.


Bildgebung

State-of-the-Art-Bildgebung von neuroendokrinen Tumoren.] J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2020;13:44–50. https://doi.org/10.1007/s41969-019-00088-3


Diagnose

Pfeiler der Diagnose-Stellung:

  • Klinische Symptomatik: Hormonelles Syndrom? B-Symptomatik? Hinweis auf Tumormassen/Obstruktionen? gastrointestinale Blutungen? Ikterus?
  • Gold-Standard der Diagnostik: Diagnostische Histopathologie mittels endoscopischer Biopsie oder per Ultraschall- oder CT-geführter Biopsie. Ultraschall ist die Methode der Wahl, um abdominale Biopsien zu führen. Endo-Ultraschall (EUS) ist die sensitivste Methode für die Diagnostik pankreatischer NETs und
kann ebenfalls zur Biopsie-Durchführung genutzt werden. Da Läsionen im Thorax, Gehirn oder in den Knochen im Ultraschall nicht dargestellt werden können, müssen diese CT-geführt biopsiert werden.
  • Laborwerte, Tumormarker: Chromogranin A (CgA; Achtung: falsch erhöht bei Nieren-/Herz- oder Leberinsuffizienz oder bei PPI-Einnahme!), 5-Hydroxindolessigsäure (5-HIES) im 24-h-Urin (Hinweis auf Midgut-Tumor, relativ spezifisch), bei Verdacht auf Gastrinom Sekretin-Test, bei Verdacht auf Insulinom 72-h Fasten-Test, VIP-Bestimmung, Glukagon-Bestimmung. Als wenig spezifische und wenig sensitive Methode kann ggf. ergänzend das Serotonin im Serum bestimmt werden (Nur zu empfehlen im Referenz-/Speziallabor). Speziell bei bronchialen NETs können die konventionellen Tumormarkers Neuron-spezifische Enolase (NSE) und pro-GRP (Gastrin realisierendes Peptid) erhöht sein. NSE-Erhöhungen finden sich gelegentlich auch bei schlecht differenzierten NETs.

Das Primär-Staging nach Diagnosestellung sollte eine Hybridbildgebung mit Gallium-68-[DOTATOC/-DOTATATE, DOTANOC]-Positronen-Emissions-Tomographie (PET/CT) enthalten. Dies kann nach Einschätzung der ENETS bzw. NANETS-Experten sowohl die Therapieplanung als auch die Nachsorge-Planung verbessern.

Therapie

Grundsätzlich sollten alle neuroendokrinen Primärtumore primär operativ entfernt werden. Die vollständige chirurgische Resektion ist die einzige kurative Behandlungsoption eines NET. Die onkologische Resektion sollte die vollständige Entfernung des Primärtumors sowie der regionalen Lymphknoten umfassen.
Minimal-invasive Intervention sollten Patienten mit solitären NET ohne Infiltration des Mesenteriums vorbehalten bleiben.

Bauchspeicheldrüsentumore in der Form nicht-funktioneller neuroendokriner Pankreastumors (NF-NEPT) sind häufig in ihrem Verhalten maligner als hormonell aktive Pankreas-NET (pNET). Dies gilt allerdings nicht für sehr kleine NF-pNET.
Der ENETS-Leitlinie 2016 ist zu entnehmen, dass Studien gezeigt haben, dass ein reines beobachtendes Management bei NF-pNETS ≤ 2 cm Größe für die Patienten keine gesundheitliche Gefahr bedeutet. Die Tumoren zeigten unter der Beobachtung keine besorgniserregenden Veränderungen2.

Bei metastaierten NET mit einem Ki-67 < 10 % wird die Monotherapie mit Somatostatin-Analoga (SSA) empfohlen.
Bei ungenügendem Effekt kann die SSA mit einer Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) kombiniert werden.
Für Patienten mit prädominanter Tumorlast in der Leber werden transarterielle (Chemo)-Embolisation (TAE/TACE) oder selektive interne Radionuklid-Therapie (SIRT) als "gute Optionen" empfohlen.
Eine Rezidiv-Operation ist gemäß ENETS dann sinnvoll, wenn wahrscheinlich eine Reduktion der Tumorgewebe von mindestens 90% erzielt werden kann.
Für eine Rezidiv-Op sollte der Tumor Somatostatin-Rezeptor-positiv sein, da die Anwendung einer postoperativen Radiorezeptor-Tumortherapie (RRT) nachgewiesenermaßen den Erfolg der Therapie verbessert.
Bei metastasierten/rezidivierten NET muss nach Rezidiv-Operation in bis zu 76% der Patienten mit einem Wiederauftreten des Tumors gerechnet werden.

Follow-Up

Die Nachsorge-Intervalle im ersten postoperativen Jahr sollten 6 Monate betragen (bei bösartigen Tumoren auch nur 3 Monate); dann während der nächsten vier Jahre auf jährliche Intervalle ausgedehnt werden; bei G2-Tumoren ggf. auch auf halbjährlich. Weitere Kontrolluntersuchungen bis zum zehnten postoperativen Jahr (und ggf. darüber hinaus) sollten dann in zweijährlichen Abständen erfolgen.
Metastasierte und palliativ behandelte Tumoren sollten häufiger nachgesorgt werden: Alle 6 Monate bei G1-NET und alle 4 Monate bei G2-NET.
G3-Tumore sollten in vierteljährlichen Intervallen kontrolliert werden.

Gemäß der Empfehlungen der Konsensusgruppen ENETS und NANETS sollten die Nachsorge-Untersuchungen Kontrollen der Tumormarker 5-Hydroxindolessigsäure (5-HIES) und Chromogranin A (CgA) enthalten; darüber hinaus entweder jeweils Computertomographien (CT) oder Magnetresonanztomographien (MRT) des Abdomens und des Beckens; je nach Tumorlokalisation auch des Thorax. Falls die Neuronenspezifische Enolase (NSE) bei Erstdiagnose des Tumors erhöht war, sollte auch dieser Marker in der Nachsorge bestimmt werden.

Wenn Anhaltspunkte für eine Fernmetastasierung vorliegen und der Tumor SSTR-positiv ist, wird eine Gallium-68-[DOTATOC/DOTATATE]-PET/CT aufgrund der höheren Sensitivität und niedrigeren Strahlenbelastung im Vergleich zur SSTR-Szintigraphie empfohlen.
Bei Tumoren niedrigen Differenzierungsgrades oder wenn eine De-Differenzierung vermutet wird, sollte die SSTR-Bildgebung durch ein 18F-FDG-PET/CT komplettiert werden.


Leitlinien

Deutsche Leitlinie der der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS) und der AWMF

Kernaussagen ENETS und NANETS

2006 und 2007 wurden von der damals neugegründeten europäischen Expertengruppe ENETS (European Neuroendcrine Tumor Society) sowohl erste Leitlinien zur Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen als auch Empfehlungen für die Klassifikation und Stadieneinteilung gemäß der aktualisierten WHO-Klassifikation herausgegeben3.

North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS)

NANETS Guidelines 2013 - Management and Treatment of Neuroendocrine Tumors - diese Konsensusleitlinie enthält eine Tabelle mit einer Klassifikationsübersicht aller wichtigen neuroendokrinen Tumore, die bei der Einschätzung benigne versus maligne hilfreich ist.

Universität Regensburg - Hausleitlinien GEP-NET



User: christina.niederstadt@mdk-san.de
  • Delle Fave G, O'Toole D, Sundin A, Taal B, Ferolla P, Ramage JK, Ferone D, Ito T, Weber W, Zheng-Pei Z, De Herder WW, Pascher A, Ruszniewski P; Vienna Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016;103(2):119-24. doi: 10.1159/000443168. Epub 2016 Jan 19. PMID: 26784901. (Volltext (PDF)) - Überblick zu Neuerungen in 2016 zu "d‐NENs" - Duodenal neuroendocrine neoplasms, multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN‐1) und "g‐NENs" - Gastric neuroendocrine neoplasms.

veraltet:

Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Follow-Up and Documentation

Siehe auch:

WebLinks

AWMF-Leitlinie "Neuroendokrine Tumore (NET) des Gastrointestinaltraktes" (Registernummer 021 - 026; Stand: 31.03.2018 , gültig bis 30.03.2023)
AWMF-Leitlinie "Somatostatinrezeptor-PET/CT". AWMF-Registernummer 031 - 046. Stand: 31.03.2017 , gültig bis 30.03.2022
AWMF-Leitlinie "Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) somatostatinrezeptorexprimierender Tumore" Stand: 20.12.2013 (in Überarbeitung), gültig bis 19.12.2018. Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN): Leitlinie wird zur Zeit überarbeitet.
Carcinoid Cancer Foundation
Carcinoid-NeuroEndocrine Tumour Society-Canada (CNETS Canada)
Deutsches Register Neuroendokrine Tumore (NET-Register)
emedicine: Carcinoid Lung Tumors Treatment & Management
Endokrines Tumorzentrum der Uniklinik Düsseldorf - Artikel zu GEP-NET
ENETS-Guidelines Übersicht
Europäisches Exzellenzzentrum für Neuroendokrine Tumore Marburg
European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)
Glandula-Net-online - Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V.
GEP-NET - GastroEnteroPankreatische NeuroEndokrine Tumoren - ZENTRUM für NEUROENDOKRINE TUMOREN Neuss-Düsseldorf - LUKASKRANKENHAUS Neuss
Goblet Cell Carcinoid Community Website
Interdisziplinäres Zentrum für Neuroendokrine Tumoren des GastroEnteroPankreatischen Systems (GEPNET-KUM) an der LMU
Karzinoide.Net: Diagnose
Literaturzitate der ENETS-Guidelines in Pubmed
NET-Register
Neuroendokrine Tumoren der Prostata - Diskussionsforum KISP im Bundesverband Prostatakrebs Selbsthilfe e. V.
North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) - Guidelines & Resources
Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids.
Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors - Follow-Up - emedicine-Artikel
Review Article "Update on pancreatic neuroendocrine Tumors"
Störfaktoren für die Messung des Chromogranin A im Serum
Störfaktor "Proton Pump Inhibitor Drugs" - emedicine-Artikel
TNM staging of appendiceal carcinoid (UpToDate)
TNM staging carcinoid tumors of the colon and rectum (UpToDate)
TNM staging system for carcinoid tumors of the small bowel and ampulla of Vater (UpToDate)
TNM staging carcinoid tumors of the stomach (UpToDate)
Staging, treatment, and posttreatment surveillance of non-metastatic well-differentiated neuroendocrine (carcinoid) Tumors (UpToDate)
Validation of clinical and prognostic values of the World Health Organization 2010 grading classifications and European Neuroendocrine Tumor Society staging Systems (2017).
Wikipedia: Neuroendokrine Tumoren (NET)

Speziell zur Tumormarkerbestimmung in der Primärdiagnostik:
Ärztekammer Nordrhein - Kasuistik "Bauchschmerzen und Diarrhoen" Fortbildungsartikel mit Informationen zu Chromogranin A
Chromogranin A: Ein universeller Marker für neuroendokrine Tumoren (PDF) Artikel von C. Bieglmayer, zur Verfügung gestellt vom Verlag Krause & Pachernegg
Laborlexikon: NSE
Leben-mit-NET: Chromogranin A (Novartis-Patienten-Info)
Neuroendokrine Tumoren - Übersicht mit Information zu Laboruntersuchungen
Neuroendokrine Tumormarker mit Tücken - Artikel auf Springermedizin.at
Pathologie - Neuroendokrine Marker Darstellung auf der Internetseite von Dr. A. Turzynski, Gemeinschaftspraxis Pathologie in Lübeck
Prostatakrebse - Diagnostik: Neuronenspezifische Enolase


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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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