Malignes Melanom

Erstellt am 13 Sep 2015 23:44
Zuletzt geändert: 14 Nov 2022 23:31

ICD10: C43.-
Als malignes Melanom bezeichnet man eine bösartige Tumorerkrankung, die aus Pigmentzellen der Haut (Melanozyten) entsteht und aufgrund der dunklen Färbung der Tumoren auch als „Schwarzer Hautkrebs“ bezeichnet wird. Obwohl maligne Melanome nur 5 % aller Hautkrebserkrankungen ausmachen, resultiert aus ihnen die Mehrzahl aller Todesfälle durch Hautkrebs. Bei der Entstehung maligner Melanome spielt eine Vielzahl von Risikofaktoren eine Rolle. Wichtigste Risikofaktoren sind unter anderem ein heller Hauttyp, Vorliegen von Leberflecken, familiäre Dispositionen, intensive Sonnenexposition mit erhöhter UV-Strahlen-Belastung und eine höhere Anzahl schwerer Sonnenbrände, besonders vor dem 20. Lebensjahr.

Arten des malignen Melanoms

Man unterscheidet verschiedene Arten des malignen Melanoms:

  • Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) ist das häufigste maligne Melanom. Dieser Tumor breitet sich anfangs zumeist horizontal aus, was in diesem Stadium eine bessere Aussicht auf Heilung ermöglicht.
  • Das noduläre maligne Melanom (NMM) ist das zweithäufigste maligne Melanom. Es neigt zu Blutungen und Ulzerationen. Es gilt als die aggressivste Form eines malignen Melanoms.
  • Das Lentigo-maligna-Melanom (LMM) tritt überwiegend an Sonnenlicht-geschädigten Hautstellen wie Gesicht oder Hals auf und findet sich eher im höheren Lebensalter.
  • Das akrolentiginöse Melanom (ALM) ist die seltenste Form des malignen Melanoms. Es entsteht an Handflächen, Fußsohlen oder unter Nägeln. Während es in der hellhäutigen Bevölkerung selten auftritt, macht es die Mehrzahl der Fälle bei Personen mit stärker pigmentierter Haut aus.
  • Neben diesen Hauptgruppen gibt es Sonderformen wie das amelaniotische Melanom, Schleimhautmelanome (orale oder genitale Schleimhaut) oder intraokuläre (in den Augen gelegene) Melanome. Etwa 10% der Melanome lassen sich keinem klassischen Typus zuordnen und werden als unklassifizierbare maligne Melanome bezeichnet.

In Europa steigt die Neuerkrankungszahl maligner Melanome seit Jahren an. Einerseits nehmen neue Erkrankungen insgesamt mit dem Alter zu und die Neuerkrankungsrate (Inzidenz) ist bei über 80-Jährigen am höchsten. Bei einer älter werdenden Bevölkerung könnte somit ein Anstieg der Erkrankungen quasi unvermeidlich sein. Aber auch ein verändertes Freizeitverhalten und ein geändertes Schönheitsideal, das unter anderem zu einer vermehrten Nutzung von Solarien führt, werden als Ursachen für den Anstieg der Erkrankungszahlen vermutet.

Da weniger fortgeschrittene Tumore prinzipiell eine bessere Aussicht auf Heilung haben, wird gesetzlich Krankenversicherten in Deutschland ab dem 35. Lebensjahr jedes zweite Jahr eine Früherkennungsuntersuchung der Haut auf Hautkrebs angeboten. Der Nutzen dieser Früherkennungsuntersuchungen wird z. B. von der Deutschen Krebshilfe als sehr hoch angesehen, auch wenn wissenschaftliche Beweise dafür, dass durch das flächendeckende Hautkrebs-Screening tatsächlich mehr Menschen ihre Hautkrebs-Erkrankung überleben, bislang fehlen.

In Deutschland trifft die Diagnose „malignes Melanom“ jährlich knapp 14.000 Menschen.

Nach Daten der American Cancer Society (ACS) beträgt die 5- bzw. die 10-Jahres-Über-lebensrate für alle mit einem malignen Melanom diagnostizierten Patienten 91,2 % bzw. 89,7 %. Dem Krebsregister des Saarlandes lassen sich Raten von 87,3 % für das 5-Jahres-Überleben und von 86,8 % für das 10-Jahres-Überleben entnehmen. Ist die Erkrankung bei der Diagnosestellung bereits metastasiert, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei unter 10 %.

Diagnose und Stadieneinteilung

Die Diagnose erfolgt in der Regel mittels visueller Untersuchung des Körpers und – bei Verdacht – durch die hautärztliche Dermatoskopie. Die Dermatoskopie ist ein Verfahren, bei dem die Haut unter Zuhilfenahme eines Mikroskops betrachtet wird. Jede klinische Verdachtsdiagnose muss durch eine Gewebeuntersuchung (histologisch) abgesichert werden. Dazu muss die verdächtige Hautveränderung vollständig unter der Einhaltung eines Sicherheitsabstandes entfernt und unter dem Mikroskop begutachtet werden.
Früher hieß es, eine Biopsie sollte bei einem Verdacht auf ein malignes Melanom grundsätzlich nicht durchgeführt werden, um einer möglichen Metastasierung in die Blut- und Lymphwege vorzubeugen.
Aktuelle Leitlinien sehe dies unter Berufung auf einige Beobachtungsstudien anders.

Does needle biopsy cause an increased risk of extracapsular extension in the diagnosis of metastatic lymph node in melanoma?

CONCLUSION:
Our results suggest an increased risk of extracapsular extension after external lymph node biopsy in cases of suspicion of metastatic lymph node of melanoma. Thus, this encourages us to prefer surgical adenectomy in patients with suspected adenopathy accessible surgically. In other cases, needle biopsy should be carried out under radiological guidance using devices limiting tumor seeding.

Intralesional (incision) biopsy for melanoma diagnosis: the rules and the exception.

The unique indication to incision biopsy for the differential diagnosis between nevus and melanoma is a relatively small nodular proliferation developing within a medium-large congenital nevus.

Trokoudes D1, Weir J2, Chu A3, Patalay R1. A case of melanoma seeding along a biopsy tract. Clin Exp Dermatol. 2017 Jan;42(1):101-103. doi: 10.1111/ced.12995. Epub 2016 Dec 2.

A critical analysis of melanoma malpractice litigation: Should we biopsy everything?

Zur weiteren Diagnostik und zur Stadieneinteilung maligner Melanome werden weitere diagnostische Verfahren kombiniert. Dazu können Methoden der bildgebenden Diagnostik mit Röntgenaufnahmen und Computertomographie (CT) und ggf. Kernspintomographie (MRT) gehören.

Eine exakte diagnostische Zuordnung eines malignen Hauttumors ist erst nach der pathologischen feingeweblichen (histologischen) Untersuchung des entnommenen (exzidierten) Gewebes möglich.

Die histologische Stadieneinteilung erfolgt zumeist nach der Eindringtiefe in die verschiedenen Hautschichten. Die entsprechenden Stadien werden als Clark Level bezeichnet. Eine andere Einteilung beruht auf der vertikalen Tumordicke; die entsprechende Bezeichnung lautet Breslow Index.

Von der histologischen Stadieneinteilung ist die Klassifikation der Erkrankung im Hinblick auf die Ausbreitung des Tumors nach dem internationalen TNM-System, das so genannte „Staging“ zu unterscheiden.

Im Frühstadium der Erkrankung besteht die adäquate und potentiell Heilung herbeiführende (kurative) Behandlung in der operativen Entfernung des Tumors mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand.

Bei einer Ausbildung von Absiedlungen (Tochtertumoren; Metastasen) in anderen Organen als der Haut oder den Lymphknoten spricht man von einer Fernmetastasierung. Dies wird immer einem Krankheitsstadium IV nach der TNM-Klassifikation zugeordnet.

Im metastasierten Stadium eines malignen Melanoms wird ein limitiertes von einem ausgedehnten Metastasierungsmuster unterschieden.

Ein ausgedehntes Metastasierungsmuster beschreibt dabei Metastasen in Leber, Skelett, Gehirn oder generalisierte viszerale Metastasen1. Die ausgedehnten Metastasierungsmuster weisen schlechtere Verlaufsprognosen2 auf als limitierte Metastasierungsmuster (Metastasen im Bereich der Haut, Weichteile, Lymphknoten und Lunge).

Therapie

Entsprechende Patienten sollten gemäß derzeitigen Leitlinienempfehlungen einem Therapieoptimierungsprotokoll zugeführt werden.

Das Spektrum der therapeutischen Einflussmöglichkeiten auf den weiteren Krankheitsverlauf orientiert sich insbesondere im ausgedehnt metastasierten Krankheitsstadium an der palliativen Wirksamkeit.

Antikörper und Immuntherapeutika

In jüngster Zeit hat sich die therapeutische Situation für Patienten mit metastasiertem malignem Melanom im Stadium IV deutlich verbessert. Neue Substanzen mit neuartigen Wirkprinzipien (keine klassischen zytotoxischen Chemotherapeutika) wurden für die Therapie der Erkrankung in diesem Stadium zugelassen:

EMA: Liste der Arzneimittel, die zur Behandlung des malignen Melanoms zugelassen sind.

Checkpoint-Inhibitoren

Im Juli 2011 war das Arzneimittel Ipilimumab (Yervoy®) als erster Checkpoint-Inhibitor europaweit zugelassen worden.

Durch das IQWiG und den Gemeinsamen Bundesausschuss warder Behandlung mit Ipilimumab (Yervoy®) bei Patienten mit metastasiertem Melanom ohne Mutation im BRAF-Gen aufgrund der vorhandenen Evidenz mit nachgewiesener lebensverlängernder Wirkung ein beträchtlicher Zusatznutzen zugesprochen worden.

BRAF-mutierte Melanome

Im März 2012 wurde das Medikament Vemurafenib (Zelboraf®) europaweit als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit einem nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanom zugelassen. Das Medikament ist dem neuartigen Wirkprinzip der zielgerichteten Therapien zuzuordnen. Es handelt sich um einen so genannten BRAF-Inhibitor – eine Substanz, deren Angriffspunkt sich gezielt gegen Zellen mit einer bestimmten Genmutation, der so genannten BRAF-V600-Mutation richtet.

Der BRAF-Inhibitor Dabrafenib war der dritte zur Behandlung des malignen Melanoms zugelassene Immun-Antikörper.

NRAS-mutierte Melanome

Binimetinib, an inhibitor of MEK 1/2, demonstrated a modest 20% response rate in NRAS mutant melanoma, all partial Responses. … Binimetinib may represent an option for patients with progressive disease after front-line immunotherapy, especially in the absence of other targetable mutations or availability of clinical trial.

Binimetinib is the most studied MEK inhibitor in NRAS-mutated melanoma, and was evaluated in a randomized phase III study vs. dacarbazine. In this study, 15%of patients responded to binimetinib vs.7%with dacarbazine (P=0.015). PFS was 2.8 months in binimetinib group compared with 1.5 months in dacarbazine group [hazard ratio 0.62; 95% confidence interval (CI) 0.47–0.8], with no benefit in Overall survival [10&]. Promising results were also reported with pimasertib over dacarbazine in a phase II study in NRAS-mutated melanoma. Median PFS was significantly longer with pimasertib than with dacarbazine (13.0 vs. 6.9 weeks) [11]. However, these results were not considered clinically significant and MEK Inhibitors are not approved in NRAS-mutated melanoma. … recent data showed that inhibition of the MAPK pathway through MEK Inhibition induced autophagy, protecting tumor cells from the cytotoxic effects of such inhibition. The protective autophagy appeared as a mechanism of resistance to BRAF and MEK inhibitors in RAS and BRAF-mutated cancers, such as melanoma, pediatric brain tumors and pancreatic adenocarcinoma. Moreover, in NRAS-mutated melanoma patient-derived xenograft (PDX) models, the combination of the MEK inhibitor trametinib and the autophagy inhibitor chloroquine induced significant Tumor regression [12&]. This original contribution led to the development of a phase II study combining chloroquine and trametinib in NRAS-mutated melanoma (NCT03979651, ongoing). … Several ERK inhibitors have been developed and are tested in several cancers including melanoma. MK-8353 [14] and ulixertinib (BVD-523) [15] showed a good safety profile in phase 1. Early phase studies with other ERK Inhibitors (ASN007, LY3214996) are ongoing (NCT02857270, NCT03415126). The combination of MEK and ERK could provide additional benefit in NRAS-mutated melanoma if the safety profile is acceptable. Studies are warranted to confirm the importance of ERK inhibitor in the therapeutic strategy in NRAS-mutated melanoma. … BRAF inhibitors are effective in BRAF-mutated melanoma but not in NRAS-mutated melanoma, as they induced a paradoxical activation of RAF Proteins through heterodimerization of BRAF and CRAF, resulting in MEK/ERK activation.

Ein "Research letter", der über 11 Patienten berichtet, von denen "five patients were considered as not evaluable (prior radiation therapy or missing staging)". Die Patienten mit längerem Ansprechen hatten auch mehr unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen: "In addition, three patients were treated with an intermittent and reduced dose schedule due to AEs. Interestingly, they were among the patients with the most durable response."

Although some reports have linked NRAS mutant metastatic melanoma to improved outcomes with immunotherapies including high-dose interleukin 2 and programmed death 1 (PD-1) or cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) checkpoint inhibition, the converse has been observed in other series and has not been conclusively validated in prospective series.

Patients with NRAS mutant melanoma showed similar response rates to checkpoint inhibitor therapy compared to NRAS wildtype patients with 15% versus 13% for ipilimumab (P = 0.731), 21% versus 13% for anti-PD-1 monotherapy (P = 0.210) and 40% versus 39% for ipilimumab and anti-PD-1 therapy in combination or sequence (P = 0.859). Nevertheless, median overall survival of patients with NRAS mutant melanoma was significantly lower with 21 months compared to 33 months in NRAS wildtype melanoma patients (P = 0.034). Therapy with oral MEK inhibitors before or after checkpoint inhibitor therapy showed a trend toward a survival benefit in patients with NRAS mutant melanoma..

Phase I/II evidence is now available for one ERK inhibitor, ulixertinib (BVD-523).30 Although a relatively small number of patients with melanoma have been treated to date, this agent has produced objective responses in patients with BRAF/MEK inhibitor–refractory and –targeted therapy-naïve NRAS mutant. This encouraging activity supports additional development, with the BRAF/ERK combination being perhaps the most relevant strategy for the BRAF V600–mutant population and ERK-based combination strategies for the other MAP kinase pathway–activated subsets.

These results come as a major win for Array, which in March 2017 pulled its New Drug Application (NDA) for binimetinib monotherapy in NRAS-mutant melanoma after results from the Phase 3 NEMO trial showed no difference in median OS when compared to standard-of-care chemotherapy.

Klassische zytotoxische Chemotherapie

Für die zugelassenen und prinzipiell zu Lasten der GKV verordnungsfähigen klassischen Zellgifte (zytotoxische Chemotherapeutika, Zytostatika) konnte bislang keine Verlängerung des Gesamtüberlebens im metastasierten Stadium nachgewiesen werden. Daher ist der Einsatz palliativer Zytostatika-Therapien in diesem Stadium leitliniengerecht außerhalb klinischer Studien auf Situationen zu beschränken, in denen Symptome der Erkrankung eine Behandlung erforderlich machen.

Interferon

In fortgeschrittenen Tumorstadien (ab Stadium II) kann die Möglichkeit einer lmmuntherapie mit Interferon-alpha (IFNα) erwogen werden. Eine Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit mehr als 7.000 Patienten zeigte für adjuvant mit IFNα behandelte Patienten im Vergleich zu den Kontrollarmen eine Absenkung des Risikos für Tumorrezidive um 18 % und für Melanom-spezifische Todesfälle um 11 %. Da eine Therapie mit Interferon-alpha mit toxischen Nebenwirkungen einhergeht, wurde diese bislang in europäischen Leitlinien außerhalb klinischer Studien nicht allgemein empfohlen.

Ein in Deutschland zur lmmuntherapie bei malignen Melanomen grundsätzlich zugelassenes Präparat ist Intron A®. Das zugelassene Anwendungsgebiet ist allerdings eingeschränkt auf rezidivgefährdete Melanome im Stadium II, auch mit Lymphknotenmetastasen. Ein Einsatz bei manifesten Fernmetastasen ist von dem zugelassenen Anwendungsgebiet nicht umfasst. Eine Verwendung bei manifest metastasierten Patienten im Einzelfall bedürfte jeweils einer Überprüfung im Hinblick auf den Patienten-Nutzen; bei GKV-Versicherten unter Berücksichtigung der so genannten Off-Label-Use-Kriterien. Roferon®-A ist nur zugelassen zur Behandlung eines Melanoms bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind, würde also bei metastasiertem Melanom immer Off-Label eingesetzt.

Einzelnen publizierten Berichten3 über Langzeittherapien mit pegyliertem Interferon (Handelspräparate z. B. Pegasys® oder PegIntron®; beide Off-Label beim malignen Melanom) lässt sich entnehmen, dass eine solche Therapie – in Einzelfällen – ausreichend verträglich und wirksam hinsichtlich der Krankheitskontrolle sein kann.

Optimierung, allgemeine Empfehlungen

Prinzipiell ist darauf hinzuweisen, dass trotz der neuen Substanzen im metastasierten Stadium des Melanoms die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten weiterhin dadurch begrenzt sind, dass ein hoher Anteil der Patienten in diesem Krankheitsstadium nicht ausreichend von den vorhandenen Therapiemöglichkeiten profitiert.

Daher sollten möglichst alle Betroffenen an klinischen Studien teilnehmen. Die deutschen Leitlinien zur Versorgung von Melanompatienten weisen ausdrücklich darauf hin, dass die Teilnahme an klinischen Studien bei fortgeschrittenem Melanom mit Metastasierung in innere Organe (Stadium IV) am erfolgversprechendsten ist. Eine Behandlung im Rahmen einer Studie trägt zur Optimierung einer qualitätsgesicherten Therapie bei und kann mit hoher Wahrscheinlichkeit zu verbesserten Behandlungsergebnissen bei den Teilnehmern beim fernmetastasierten Melanom führen.

Elektrochemotherapie

Siehe auch:

Weblinks, Leitlinien

Literatur-Zitate:

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.3, Stand: 30.04.2018 , gültig bis 29.04.2023. AWMF Registernummer: 032/024OL (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/).
Dummer R, Hauschild A, Guggenheim M, Jost L, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working Group. Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v194-7. doi: 10.1093/annonc/mdq188.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J, Newton-Bishop J, Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont A. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer. 2010 Jan;46(2):270-83. doi: 10.1016/j.ejca.2009.10.032. Epub 2009 Dec 1. (Full text: http://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(09)00819-3/abstract)

Ergänzungen/Belege:

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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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