Glioblastom: Immuntherapie

Erstellt am 27 Jun 2018 13:45
Zuletzt geändert: 18 Jan 2021 13:52

Reviews, chronologisch absteigend

At this time, there are no FDA-approved immune therapies for glioblastoma (GBM) despite many unique therapies currently in clinical trials. GBM is a highly immunosuppressive tumor and there are limitations to a safe immune response in the central nervous system. To date, there have been several failures of phase 3 immune therapy clinical trials in GBM. These trials have targeted single components of an antitumor immune response. Learning from these failures, the future of immunotherapy for GBM appears most hopeful for combination of immune therapies to overcome the profound immunosuppression of this disease. Understanding biomarkers for appropriate patient selection as well as tumor progression are necessary for implementation of immunotherapy for GBM.

Aus dem Abstract:

The most recent clinical experiences with targeted therapy as well as immunotherapy of GBM are given in this review. The relative lack of success of some of these approaches recently revealed in well-designed randomized clinical trials is also discussed.

2007 publizierten Rabinovich et al. eine Arbeit, die eine Reihe immunosuppressiver Effekte von Glioblastomen beschreibt1

Die in der Arbeit 2007 beschriebenen immunsuppressiven Effekte von Glioblastomen wurden in einer aktuellen Arbeit vom Februar 2015 um einen weiteren Mechanismus ergänzt2.

Eine Publikation (Immunotherapy of Malignant Tumors in the Brain: How Different from Other Sites?) vom Dezember 2016 fasst spezifische Probleme im Hinblick auf die immunologische und anatomische Situation der Hirntumore für immunologische Therapieansätze zusammen.

Spezifische Immuntherapien

Antikörper gegen Tumorantigene

Pritumumab was originally tested in clinical trials with brain cancer patients in Japan where it demonstrated therapeutic benefit. It was reported to be a safe and effective therapy for brain cancer patients at doses 5-10 fold less than currently approved antibodies. Phase I dose escalation clinical trials are now being planned with pritumumab for the near future. Here we review data on the development and characterization of pritumumab, and review clinical trails data assessing immunotherapeutic effects of pritumumab for glioma patients.

Immun-Präsentation von Tumorantigenen

An der Universität Wageningen wurde bis ca. 2015 der Prototyp einer Tumorvakzine namens Gliovac (oder ERC 1671) an neun Patienten mit Rezidiv oder therapieresistentem Glioblastom getestet:
Nach einer vorangehenden Reduzierung regulatorischer T-Zellen wurde den Patienten eine Kombination aus Antigenen ihres eigenen Hirntumors zusammen mit einer Mischung der Glioblastom-Antigene anderer Patienten sowie zusammen mit humanem GM-CSF (Leukine®) intradermal injiziert. Bei den so behandelten Patienten betrug das Überleben nach 6 Monaten 100% und nach 40 Wochen 77%; die Ergebnisse wurden im Mai 2015 publiziert3.

Eine experimentelle Behandlung eines einzelnen Patienten mit einem therapieresistenten Tumorrezidiv eines Glioblastoms beschreibt eine Arbeit aus dem Permanente Journal vom Frühjahr 20154.
Die Autoren beschreiben ihre exakte Methode der Tumorgewinnung (Transportmedium, Transportbedingungen) und Impfstoffherstellung aus einer Mischung von Tumorzellen und Tumorzell-Lysat. Ein Teil der Impfdosen enthielt neben den Patienten-eigenen Impfstoffbestandteilen Tumorzell-Lysate von anderen Patienten mit Glioblastom. Eine zellhaltige Impfdosis enthielt jeweils 105 to 106 radioaktiv inaktivierte und mit Dinitrophenol-modifizierte Tumorzellen. Auch das Tumorzell-Lysat wurde radioaktiv inaktiviert. Tumorzell-Lysat und Tumorzell-Fragmente wurden stets gemeinsam mit GM-CSF intradermal verabreicht; nachdem zuvor eine Niedrigdosis Cyclophosphamid oral gegeben worden war. Dieses Behandlungsschema war von den Autoren, so steht es in dem Artikel, in vorangegangenen Tierversuchen entwickelt worden. Die gesamte Behandlung des Patienten umfasste vier monatliche Zyklen mit jeweils fünf Injektionen. Zu Beginn der Behandlung erfolgte eine schriftliche Anfrage bei der US Food and Drug Administration (FDA), welche eine Erlaubnis im Rahmen eines Einzelfall-"Compassionate use" für den Impfstoff "ERC-1671" erteilte.
Zehn Monate nach dem Beginn dieser Immuntherapie und fast 11 Monate, nachdem der Tumor des Patienten unter laufender Behandlung mit Bevacizumab fortgeschritten war und zum Neu-Auftreten von Symptomen geführt hatte, war der Patient klinisch stabil und zeigte keine weiteren, neu aufgetreten neurologischen Symptome. Der Patient verstarb plötzlich und ohne neurologische Symptome im Vorfeld an Herzversagen, was von den behandelnden Ärzten als Folge der umfangreichen vorangegangenen Therapien mit Temozolomid, Bortezomib und Bevazicumab interpretiert wurde.
Es wurde eine Autopsie durchgeführt, welche ein Herzversagen bei Lungenstauung und Stauungsleber als Todesursachen bestätigte. Anzeichen eines aktiven Hirntumors fanden sich bei der Autopsie nicht.
Die Autoren des Einzelfallberichts weisen darauf hin, dass die Verwendung von Material genetisch unterschiedlicher Hirntumore verschiedener Individuen im Rahmen der Impfstrategie eine sehr wesentliche Rolle in der gewählten und potentiell erfolgreichen Vorgehensweise spielt. Hierdurch soll das Immunsystem einer Vielzahl von Tumor-Antigenen ausgesetzt werden, welche mit den Patiententumor-Antigenen identisch sind.
Die Autoren weisen in ihrem Schlusswort darauf hin, dass der von ihnen beschriebene Einzelfall die Wirksamkeit der angewendeten Impfstrategie nicht beweisen könne und dass eine größere Studie mit der in diesem Einzelfall angewendeten Methodik geplant ist.

Here, we describe different approaches of recently developed therapeutic glioma brain cancer vaccines, which stimulate the patient's immune system to recognize tumor-associated antigens (TAA) on cancer cells, aiming to instruct the immune system to eventually attack and destroy the brain tumor cells, with minimal bystander damage to normal brain cells. These distinct immunotherapies may target particular glioma TAAs which are molecularly defined, but they may also target broad patient-derived tumor antigen preparations intentionally evoking a very broad polyclonal antitumor immune stimulation.

Virotherapie

Auf dem virtuellen internationalen neuro-onkologischen Kongress November 2019 wurden die ersten Ergebnisse einer Studie ATIM-14. RESULTS OF PHASE II CLINICAL TRIAL OF ONCOLYTIC HERPES VIRUS G47Δ IN PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA Neuro-Oncology, Volume 21, Issue Supplement_6, November 2019, Page vi4, https://doi.org/10.1093/neuonc/noz175.014.

Gentechnisch veränderte, bedingt replizierende Herpes-Simplex-Viren Typ 1 (HSV-1) sind vielversprechende Therapeutika für Krebs. Wir haben ein dreifach mutiertes onkolytisches HSV-1 der dritten Generation, G47∆, entwickelt, das eine verbesserte Replikationsfähigkeit bei einer Vielzahl von Krebsarten, eine effiziente Induktion einer spezifischen Antitumor-Immunität und hohe Sicherheitsmerkmale aufweist. G47∆ tötet auch Krebsstammzellen sehr effizient ab. Die erste Phase-I-IIa-Studie mit G47∆ bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurde von 2009 bis 2014 an der Universität Tokio durchgeführt, gefolgt von einer klinischen Phase-II-Studie an Patienten mit rezidivierendem oder restlichem Glioblastom ab 2015, um die Wirksamkeit zu testen. In dieser Phase II erhielt jeder Patient stereotaktische Injektionen mit G47∆ in den Tumor, wiederholt, aber in verschiedenen Koordinaten, alle 4 Wochen, für das Maximum 6 Mal. Es wurde eine festgelegte Dosis von 1 x 10E9 pfu/Dosis verwendet. Bei den meisten Patienten wurde G47∆ zusätzlich zur Erhaltungschemotherapie mit Temozolomid gegeben. Der primäre Endpunkt war die 1-Jahres-Überlebensrate. Die wiederholten stereotaktischen Injektionen wurden gut vertragen. Die Zwischenanalyse zeigte, dass die 1-Jahres-Überlebensrate von 13 Patienten 92,3 % betrug, was signifikant höher war als 15 %, der vorgegebene Kontrollwert basierend auf einer Meta-Analyse historischer Daten. Die statistische Signifikanz lag über den Kriterien für eine vorzeitige Beendigung, so dass diese Studie vorzeitig beendet und als Zulassungsstudie für den Antrag auf ein neues Medikament betrachtet wurde. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit G47∆ traten nur bei 2 Patienten auf, bei beiden handelte es sich um Fieber Grad 2. Da G47∆ von der japanischen Regierung als "Sakigake"-Durchbruchstherapie und darüber hinaus als Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Drug) bei malignen Gliomen eingestuft wurde, wird eine schnelle Zulassung erwartet. G47∆ hat sich als sicher erwiesen, selbst wenn es 6-mal wiederholt ins Gehirn injiziert wird. Die Verwendung von G47∆ könnte zu einer bevorzugten Behandlung werden, die möglicherweise in naher Zukunft zu einer Heilung des malignen Glioms führt.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Combination Adenovirus + Pembrolizumab to Trigger Immune Virus Effects (CAPTIVE)
Alle Dnatrix-Studien

MicrobeWiki: Adenovirus-based Gene Therapy: a Promising Novel Cancer Therapy

Newcastle-Disease-Virus (NDV)

Im März 2015 wurden die Ergebnisse eines Tierversuchs mit Newcastle-disease-Virus-Therapie bei Mäusen von Mitarbeitern der Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie der belgischen Universität Leuven veröffentlicht5. Die Labormäuse wurde mit Glioblastomzellen geimpft und entwickelten glioblastomartige Tumore. In diese Tumore hinein erfolgten dann Impfungen mit Newcastle disease Virus (NDV). 50% der geimpften Tiere überlebten die künstlich erzeugte Tumorerkrankung langfristig. Die Autoren sehen als Wirkmechanismus den immunologisch hervorgerufenen Tod von Tumorzellen im Impfgebiet der NDV-Impfung an, wodurch es dann zur Entwicklung einer adaptiven, gegen den Tumor gerichteten Immunität komme. Des Weiteren zeigen die Autoren in ihrer Publikation, dass ein günstiger Effekt der Impfung mit Newcastle-disease-Viren auf das Überleben der Mäuse nur erzielt werden konnte, wenn die Mäuse über ein funktionierendes Immunsystem verfügten.

Polio-Viren

Dendritische Zelltherapie

Siehe separaten Artikel zur dendritischen Zelltherapie beim Glioblastom im Wiki:

Zum Stand 2015:

Im März 2015 wurde in der renommierten Zeitschrift "Nature" eine Arbeit publiziert, die sich der Frage widmet, wie sich die bisher unbefriedigende, begrenzte Wirksamkeit von Tumorimpfungen mit dendritischen Zellen verbessern lassen könnte6.
Zu diesem Zweck wurden Patienten mit Glioblastomen in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt mit Cytomegalovirus-Phosphoprotein-65 (pp65)-RNA beladene dendritische Zelltherapie-Impfungen nach vorbereitenden Injektionen mit gereiften dendritischen Zellen. Die andere Gruppe erhielt vorbereitende Injektionen von Tetanus/Diphtherie-Toxoid (Td) und anschließend ebenfalls Impfungen mit dendritischen Zellen, die mit Cytomegalovirus-Phosphoprotein-65 (pp65)-RNA aktiviert (beladen) waren.
Die Autoren erläutern, dass sie selbst und andere Arbeitsgruppen bereits gezeigt hätten, dass "pp65" auf mehr als 90% der Glioblastom-Zelloberflächen präsent ist, jedoch nicht auf normalen, gesunden Hirnzellen. Somit wird "pp65" als besonders geeignet angesehen, um eine gezielte, genau (und ausschließlich) gegen den Tumor gerichtete Immunaktivität hervorzurufen.
Der Abstract der Publikation endet mit dem Schluss-Satz:

"Our clinical studies and corroborating investigations in mice suggest that pre-conditioning with a potent recall antigen may represent a viable strategy to improve anti-tumour immunotherapy."

Ein statistisch abgesicherter Beweis für eine überlegene Wirksamkeit der Impfstrategie mit Präkonditionierung mittels Tetanus/Diphtherie-Toxoid (Td) gegenüber der Impfstrategie ohne die vorbereitende Maßnahme wurde durch diese frühe Studie nicht erbracht. Auch lässt sich aus dieser Arbeit kein Beleg für eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden beim Glioblastom ableiten.

Adoptive Immunotherapie

Die adoptive Immunotherapie ist ein immunologischer Therapie-Ansatz, bei dem eine gegen den Tumor gerichtete Aktivität von T-Tellen durch "Impfung" mit spezifischen (so genannten "adoptiven" T-Zellen) hervorgerufen werden soll. Die beiden derzeit aktuellsten Publikationen aus der Medline seien im folgenden aufgelistet:

Beide Arbeiten sind frühe experimentelle Studien; Hinweise auf eine ethisch vertretbare, mögliche Anwendung am Menschen ergeben sich aus diesen Publikationen(noch) nicht.

Eine Phase-I-Studie mit einem adoptiven Ansatz mit dem Impfstoff GAPVAC läuft derzeit an der Universität Tübingen; die Studie ist nur geeignet für Patienten, die einen bestimmten Markertypus ihrer Tumorzellen aufweisen (Patienten müssen HLA-A*02:01 oder HLA-A*24:02 -positiv sein).

CARs - chimäre Antigen-Rezeptoren

Checkpoint Blockade

Das Immunsystem enthält negative Feedback-Mechanismen, die eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems bremsen - so genannte "immunregulatorische Checkpoints".
Ein immunregulatorischer Checkpoint ist CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4); ein anderer ist PD-1 (Programmed cell death 1). Liganden von PD-1 (PD-1L und PD-2L) werden auch von Tumorzellen exprimiert.

Single Immune Therapies are not Effective in Glioblastoma.

CONCLUSIONS:
Immune analyses indicated that pembrolizumab anti-programmed cell death 1 (PD-1) monotherapy alone can't induce effector immunologic response in most GBM patients, probably owing to a scarcity of T cells within the tumor microenvironment and a CD68+ macrophage preponderance.

Kommentar hierzu von Michael Weller and Emilie Le Rhun:

Unexpectedly, patients who had been randomly assigned to receive a single presurgical dose of pembrolizumab also had prolonged overall survival durations (13.7 months versus 7.5 months, HR 0.43, 95% CI 0.20–0.90; P = 0.03).
Yet, this observation of significantly longer overall survival after a single presurgical dose of pembrolizumab encourages specula- tion regarding whether the iatrogenic trauma of surgery facilitates a durable immune res- ponse once the immunosuppressive properties of glioblastoma are counterbalanced by immune-checkpoint inhibition.

Glioblastoma is the most common primary central nervous system malignancy and has a poor prognosis. Standard first-line treatment, which includes surgery followed by adjuvant radio-chemotherapy, produces only modest benefits to survival1,2. Here, to explore the feasibility, safety and immunobiological effects of PD-1 blockade in patients undergoing surgery for glioblastoma, we conducted a single-arm phase II clinical trial (NCT02550249) in which we tested a presurgical dose of nivolumab followed by postsurgical nivolumab until disease progression or unacceptable toxicity in 30 patients (27 salvage surgeries for recurrent cases and 3 cases of primary surgery for newly diagnosed patients). Availability of tumor tissue pre- and post-nivolumab dosing and from additional patients who did not receive nivolumab allowed the evaluation of changes in the tumor immune microenvironment using multiple molecular and cellular analyses. Neoadjuvant nivolumab resulted in enhanced expression of chemokine transcripts, higher immune cell infiltration and augmented TCR clonal diversity among tumor-infiltrating T lymphocytes, supporting a local immunomodulatory effect of treatment. Although no obvious clinical benefit was substantiated following salvage surgery, two of the three patients treated with nivolumab before and after primary surgery remain alive 33 and 28 months later.

Immune checkpoint inhibitors have been successful across several tumor types; however, their efficacy has been uncommon and unpredictable in glioblastomas (GBM), where <10% of patients show long-term responses. To understand the molecular determinants of immunotherapeutic response in GBM, we longitudinally profiled 66 patients, including 17 long-term responders, during standard therapy and after treatment with PD-1 inhibitors (nivolumab or pembrolizumab). Genomic and transcriptomic analysis revealed a significant enrichment of PTEN mutations associated with immunosuppressive expression signatures in non-responders, and an enrichment of MAPK pathway alterations (PTPN11, BRAF) in responders. Responsive tumors were also associated with branched patterns of evolution from the elimination of neoepitopes as well as with differences in T cell clonal diversity and tumor microenvironment profiles. Our study shows that clinical response to anti-PD-1 immunotherapy in GBM is associated with specific molecular alterations, immune expression signatures, and immune infiltration that reflect the tumor's clonal evolution during treatment.

PD-1/PD-L1 checkpoint blockades have achieved significant progress in several kinds of tumours. Pembrolizumab, which targets PD-1, has been approved as a first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with positive PD-L1 expression. However, PD-1/PD-L1 checkpoint blockades have not achieved breakthroughs in treating glioblastoma because glioblastoma has a low immunogenic response and an immunosuppressive microenvironment caused by the precise crosstalk between cytokines and immune cells. A phase III clinical trial, Checkmate 143, reported that nivolumab, which targets PD-1, did not demonstrate survival benefits compared with bavacizumab in recurrent glioblastoma patients. Thus, the combination of a PD-1/PD-L1 checkpoint blockade with RT, TMZ, antibodies targeting other inhibitory or stimulatory molecules, targeted therapy, and vaccines may be an appealing solution aimed at achieving optimal clinical benefit. There are many ongoing clinical trials exploring the efficacy of various approaches based on PD-1/PD-L1 checkpoint blockades in primary or recurrent glioblastoma patients. Many challenges need to be overcome, including the identification of discrepancies between different genomic subtypes in their response to PD-1/PD-L1 checkpoint blockades, the selection of PD-1/PD-L1 checkpoint blockades for primary versus recurrent glioblastoma, and the identification of the optimal combination and sequence of combination therapy. In this review, we describe the immunosuppressive molecular characteristics of the tumour microenvironment (TME), candidate biomarkers of PD-1/PD-L1 checkpoint blockades, ongoing clinical trials and challenges of PD-1/PD-L1 checkpoint blockades in glioblastoma.
Studies have shown that inhibitory checkpoints could reverse the exhausted phenotype of effector T cells [53, 54]. Although PD-1 receptor expression is an important factor for the degree of T cell exhaustion, many patients with tumours are still unable to benefit from PD-1/PD-L1 checkpoint blockades. Exhausted T cells in the TME typically express multiple checkpoints, and blockade of a single checkpoint is not sufficient to activate the suppressed immune response [55], this is especially true in glioblastoma, which has a higher degree of immunosuppression in the TME.

CONCLUSIONS:
Our results suggest that TMZ therapy leads to a down-regulation of PD-L1 in primary GBM cells. These results support the clinical findings where PD-L1 is significantly reduced in recurrent GBMs. If the target is diminished, it may also lead to impaired efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors such as nivolumab.

Like in many tumor types, immunotherapy is currently under investigation to assess its potential efficacy in glioblastoma patients. Trials are under way to assess the efficacy of new immune checkpoint inhibitors including anti-PD-1 or CTLA4. We here investigate the expression and efficacy of a novel immune-checkpoint inhibitor, called LAG-3. We show that LAG-3 is expressed in human glioblastoma samples and in a mouse glioblastoma model we show that knock out or LAG-3 inhibition with a blocking antibody is efficacious against glioblastoma and can be used in combination with other immune checkpoint inhibitors toward complete eradication of the model glioblastoma tumors. From a mechanistic standpoint we show that LAG-3 expression is an early marker of T cell exhaustion and therefore early treatment with LAG-3 blocking antibody is more efficacious than later treatment. These data provide insight and support the design of trials that incorporate LAG-3 in the treatment of glioblastoma.

Beim Glioblastom hat der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab in der Checkmater-143-Studie versagt:

Glioblastoma (GBM) is the most common, and aggressive, primary brain tumor in adults. With a median patient survival of less than two years, GBM represents one of the biggest therapeutic challenges of the modern era. Even with the best available treatment, recurrence rates are nearly 100% and therapeutic options at the time of relapse are extremely limited. Nivolumab, an anti-programmed cell death-1 (PD-1) monoclonal antibody, has provided significant clinical benefits in the treatment of various advanced cancers and represented a promising therapy for primary and recurrent GBM. CheckMate 143 (NCT 02017717) was the first large randomized clinical trial of PD pathway inhibition in the setting of GBM, including a comparison of nivolumab and the anti-VEGF antibody, bevacizumab, in the treatment of recurrent disease. However, preliminary results, recently announced in a WFNOS 2017 abstract, demonstrated a failure of nivolumab to prolong overall survival of patients with recurrent GBM, and this arm of the trial was prematurely closed. In this review, we discuss the basic concepts underlying the rational to target PD pathway in GBM, address implications of using immune checkpoint inhibitors in central nervous system malignancies, provide a rationale for possible reasons contributing to the failure of nivolumab to prolong survival in patients with recurrent disease, and analyze the future role of immune checkpoint inhibitors in the treatment of GBM.

Siehe hierzu auch:

Spezifische Beeinflussung der Tumorzell-Signale

Hierzu schreibt die Deutsche Krebshilfe in einem Ratgeber für Patienten (Blaue Ratgeber; s.u.):

"Tumorzellen zeichnen sich aus durch eine Störung von biologischen Signalwegen innerhalb der Zelle und in der Kommunikation mit anderen Zellen. Dies betrifft Programme zur Steuerung von Zellteilung, zur Zellspezialisierung (Differenzierung) und zur Einleitung eines geplanten (programmierten) Zelltodes (Apoptose).
Einige Substanzen, die nach wissenschaftlichen Erkenntnissen geeignet sind, in diese Signalwege korrigierend einzugreifen, befinden sich in der klinischen Erprobung. Dazu zählen unter anderen 13-cis-Retinolsäure, Hemmer der Bildung des Tumornekrosefaktors beta und Signalmoleküle zur Auslösung des programmierten Zelltodes."

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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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Fußnoten
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