Glioblastom

Erstellt am 13 Sep 2015 21:18
Zuletzt geändert: 16 Jul 2024 18:23

Maligne Hirntumore sind bei Erwachsenen vergleichsweise selten. Das Glioblastom (Glioblastoma multiforme – WHO Grad IV) ist eine besonders bösartige Form aus der Gruppe der so genannten Gliome. Gliome machen etwa 50% aller primären Gehirntumoren aus; von diesen sind wiederum zirka 50% maligne Glioblastome.

Leitlinien, Expertengruppen

  • EANO Leitlinie "Diffuse gliomas of adulthood":
    • Weller M, van den Bent M, Preusser M, Le Rhun E, Tonn JC, Minniti G, Bendszus M, Balana C, Chinot O, Dirven L, French P, Hegi ME, Jakola AS, Platten M, Roth P, Rudà R, Short S, Smits M, Taphoorn MJB, von Deimling A, Westphal M, Soffietti R, Reifenberger G, Wick W. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):170-186. doi: 10.1038/s41571-020-00447-z. Epub 2020 Dec 8. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2022 May;19(5):357-358. PMID: 33293629; PMCID: PMC7904519.

Über die individuelle Krankheitserfahrung von Patienten mit Gehirntumoren heißt es z. B. in einem Ratgeber der Deutschen Krebshilfe:
"Tumorerkrankungen des Gehirns rufen bei den Betroffenen häufig erhebliche Beschwerden hervor. Dies liegt auch daran, dass plötzlich einschneidende Beeinträchtigungen wie epileptische Anfälle, Lähmungen oder ausgeprägte Persönlichkeitsveränderungen auftreten können. Diese Schwierigkeiten gehen über den rein medizinischen Aspekt der Erkrankung hinaus. Denn sie verursachen oft tiefgreifende, existentielle Ängste und wirken sich auf das seelische Empfinden und das Selbstwertgefühl des Kranken aus. Damit beeinflussen sie auch das Miteinander von Betroffenen, Angehörigen und Freunden."1

Klassifikation

Alle Glioblastome entstehen durch pathologische Vermehrung von veränderten Astrozyten und gehören deshalb zur Gruppe der Astrozytome. Als genetische Alterationen sind Mutationen von Tumorsuppressorgenen p53 (>30%) und p16 (>50%), Deletion auf Chromosom 10 (>60%) und 19q (25%) sowie eine EGF-Rezeptor Amplifikation (>30%) gefunden worden. Weitere genetische Merkmale sind Gegenstand aktueller Forschung. Die Hälfte aller Astrozytome sind Glioblastome2.

Die am weitesten verbreitete Einteilung der Gehirntumoren vom Typ der Gliome ist die der Weltgesundheitsorganisation (WHO-Klassifikation). Sie sieht vier verschiedene Tumorgrade vor.

WHO-Gradierung von Gehirntumoren (Gliome, Astrozytome)

  • WHO Grad I (gutartig)
  • WHO Grad II (noch gutartig)
  • WHO Grad III (bereits bösartig)
  • WHO Grad IV (bösartig)

Dabei entspricht der WHO Grad I einem sehr gutartigen, langsam wachsenden Tumor mit günstiger Prognose. Bei einem Tumor mit WHO Grad IV handelt es sich dagegen um einen besonders bösartigen und schnell wachsenden Tumor mit ungünstiger Prognose.

Seit 2016 werden bei der Klassifikation zunehmend auch molekulare Marker berücksichtigt. Auf der "neuroRAD 2018 – WHO-Klassifikation der Gliome" stellte Prof. Bernd Sellhaus von der RWTH Aachen daher eine Übersicht der derzeit wichtigsten molekularen Marker in Korrelation zu den bisherigen WHO-Graden:

WHO-Grade Weitere Merkmale
IDH-mut MIT 1p/19q Kodeletion Oligodendrogliome Grad II oder III •ATRX-Expression erhalten •hTERT-Promotor mutiert •Medianes Überleben > 15 Jahre
IDH-mut OHNE 1p/19q-Deletion Astrozytome Grad II oder III, selten IV •Verlust ATRX-Expression •hTERT-Promotor Wildtyp •Medianes Überleben 8-12 Jahre
IDH-wt MIT/OHNE 1p/19q-Deletion Glioblastom Grad IV, selten Astrozytom Grad II oder III •ATRX-Expression erhalten •hTERT-Promotor mutiert •Medianes Überleben 2-3 Jahre

Literatur zur WHO-Klassifikation

  • Cevik L, Landrove MV, Aslan MT, Khammad V, Garagorry Guerra FJ, Cabello-Izquierdo Y, Wang W, Zhao J, Becker AP, Czeisler C, Rendeiro AC, Véras LLS, Zanon MF, Reis RM, Matsushita MM, Ozduman K, Pamir MN, Ersen Danyeli A, Pearce T, Felicella M, Eschbacher J, Arakaki N, Martinetto H, Parwani A, Thomas DL, Otero JJ. Information theory approaches to improve glioma diagnostic workflows in surgical neuropathology. Brain Pathol. 2022 Jan 10:e13050. doi: 10.1111/bpa.13050. Epub ahead of print. PMID: 35014126.

Zitat aus dem Abstract:
Background: The rarity of Isocitrate Dehydrogenase mutated (mIDH) glioblastomas relative to wild-type IDH glioblastomas, as well as their distinct tumor physiology, effectively render them "outliers". Specialized tools are needed to identify these outliers.

Dies ist ein Fallbericht, der der Hypothese widerspricht, wonach alle Sekundärglioblastome auf frühen IDH-Mutationen beruhen.

  • Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):299-312. doi: 10.3322/caac.21613. Epub 2020 Jun 1. PMID: 32478924. (Volltext)

Zitat aus dem Volltext:
The 2016 revision of the World Health Organization classification of CNS tumors restructured the classification of gliomas, predominantly with the incorporation of molecular features in addition to histopathologic appearance.19 Importantly for the diagnosis of glioblastoma, the determination of IDH mutation status was included, resulting in distinct subgroups, namely, glioblastoma, IDH–wild-type and glioblastoma, IDH-mutant (Table 2).

Prognose

Bei einem malignen Glioblastom handelt es sich um ein lebensbedrohliches, nahezu immer tödlich verlaufendes Krankheitsbild, für das keine Therapien mit guter Aussicht auf Heilung vorhanden sind. Daher erfolgen alle Behandlungen unter den Voraussetzungen, wie sie für palliative Behandlungskonzepte im Hinblick auf die Erhaltung und Besserung der Lebensqualität, Linderung oder Behandlung von Symptomen sowie die Abwendung von Schäden durch die Therapie gelten.

Stensjøen AL, Berntsen EM, Jakola AS, Solheim O. When did the glioblastoma start growing, and how much time can be gained from surgical resection? A model based on the pattern of glioblastoma growth in vivo. Clin Neurol Neurosurg. 2018 Jul;170:38-42. doi: 10.1016/j.clineuro.2018.04.028. Epub 2018 Apr 24.
When did the glioblastoma start growing, and how much time can be gained from surgical resection? A model based on the pattern of glioblastoma growth in vivo. (Musella foundation Editorial comment)
Aktuelle Publikation mit Informationen zum Wachstumsverhalten und zur möglichen Bedeutung zeitlicher Diagnose-Verschiebung sowie der Frage der Vollständigkeit der Resektion.

Trotz einer allgemein als sehr ungünstig anzusehenden Prognose können durch moderne Therapieschemata unter Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid in einigen Fällen sehr lange Überlebenszeiten erreicht werden, wie Berichten in der medizinischen Fachliteratur zu entnehmen ist. In Einzelfällen können bei malignen Glioblastomen Überlebenszeiten von mehreren Jahren – und sogar von Jahrzehnten - erzielt werden3,4,5.

2009 wurde das Ergebnis einer intensiven kombinierten Behandlungsstrategie aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid und Lomustin publiziert. In dieser kleinen Gruppe aus 29 Patienten überlebten 18,5 % für mehr als vier Jahre6.

Eine Publikation aus dem Jahr 20117 berichtete ebenfalls über Glioblastompatienten mit unerwartet langen Überlebenszeiten: Drei von sechs Patienten mit fortgeschrittenem Glioblastom, die als Folge der kombinierten Radiochemotherapie mit Temozolomid eine Strahlenenzephalopathie erlitten hatten, zeigten ein ungewöhnlich langes Überleben. Die Überlebenszeiten dieser drei lagen zum Zeitpunkt der Publikation bei 24,1 und 84,6 sowie 135,6 Monaten. Die Patientin mit der mehr als 135-monatigen Überlebenszeit lebte auch zum Zeitpunkt der Publikation noch.

Therapie

Hierzu schreibt der Krebsinformationsdienst des DKFZ:
"Patienten mit Hirntumoren benötigen eine sehr sorgfältige Beratung und Betreuung, während der Therapie und auch in der Nachsorge.
Für die meisten Erkrankten besteht die Empfehlung der Fachgesellschaften, sich nur in spezialisierten Zentren behandeln zu lassen. In solchen Zentren arbeiten Fachleute mit großer Erfahrung aus verschiedenen Arbeitsfeldern. Dazu gehören beispielsweise die Experten, die sich in der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft e.V. (NOA) innerhalb der Deutschen Krebsgesellschaft organisiert haben, mehr unter www.neuroonkologie.de.

Weiter gehören dazu Zentren im Deutschen Gliomnetzwerk unter Förderung der Deutschen Krebshilfe (www.gliomnetzwerk.de).

Es gibt weitere Kliniken sowie niedergelassene Ärzte, die entsprechende Erfahrung haben und Hirntumoren behandeln können: Informationen dazu erhalten Patienten von ihren behandelnden Ärzten.

In vielen der Zentren wird Patienten die Teilnahme an klinischen Studien angeboten. Betroffene haben so unter Umständen die Chance, von neuen Therapieverfahren zu profitieren, die noch nicht überall zur Verfügung stehen. Andererseits weiß man über solche neuen Verfahren meist noch nicht alles, und es besteht ein gewisses Risiko unerwarteter Wirkungen. Wie man sich als Krebspatient entscheiden kann und welche Fragen an die Ärzte wichtig sind, erläutert der Text "Klinische Studien."

Artikel im Deutschen Ärzteblatt:

Methylierung des Promotors für die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) - von hohem prognostischen und prädiktiven Wert (Ansprechen auf Temozolomid) bei Glioblastomen.

Biopsie und Operation

More recently, the survival benefits of increasing extent of resection have been elucidated with a summary of studies provided in a meta-analysis of 41,117 unique patients by Brown et al. Their report, adherent to PRISMA guidelines, demonstrated a clear survival benefit for gross total resection over subtotal resection or biopsy at upfront surgery for glioblastoma (8). Similar findings have been suggested in lower grade gliomas, though the evidence remains limited to smaller studies (9). It should be noted that the survival benefits gained with aggressive resection of glioblastoma appear to be lost if the patient develops a new postoperative neurologic deficit as a result, underscoring the importance of safe resection (10).

Lokale Chemotherapie

Radiotherapie

Zytostatika

Im Ergebnis der CeTeG-Studie (NCT01149109) wurde gezeigt, dass das mediane Überleben mit TMZ+CCNU in der Primär-Therapie auf 48,1 Monate im Vergleich zu 31,4 Monaten bei alleiniger TMZ-Anwendung erhöht wird. Damit ist für MGMT-positive Patienten CeTeG (TMZ+CCNU) die bessere Option in der Primär-Therapie als das Stupp-Protokoll (nur TMZ).

Eine Studie, an der auch ein Mediziner des UK Essen maßgeblich beteiligt war, ist jetzt im renommierten Lancet-Magazin erschienen. Sie zeigt anhand von 129 Studienpatienten, dass eine neue Kombinations-Chemotherapie genau diesen Patienten hilft: Sie leben durchschnittlich 17 Monate länger als Betroffene, die herkömmlich behandelt werden. Fast 50 Prozent lebten sogar noch vier Jahre und länger, nachdem sie die Diagnose bekommen hatten. Mit der Standardtherapie schafft das knapp jeder Dritte. … Die Kombination der beiden Substanzen CCNU und Temozolomid ist gut verträglich, hilft allerdings nur Patienten mit einem sogenannten methyliertem MGMT-Promotor. … Nach der Einführung der Standardtherapie im Jahre 2005 brachte noch eine zweite Studie einen neuen Therapieansatz, der die Lebenszeit der Patienten verlängern kann: die zusätzliche Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern. … in diesem Quartal [beginnt] eine neue Studie zum Einsatz elektrischer Wechselfelder, die auch das neue Kombinations-Chemo-Therapiekonzept berücksichtigt.

Neue Therapieansätze

Kombination CAR-T und BYTE

  • Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub 2024 Mar 13. PMID: 38477966; PMCID: PMC11162836.

Gentherapie

Hierzu schreibt die Deutsche Krebshilfe in einem Ratgeber für Patienten (Blaue Ratgeber; s.u.):

"Ziel der Gentherapie ist es, Erbinformationen in die Geschwulst einzubringen, die unmittelbar zu einem Absterben der Zellen führen oder die Behandlung erleichtern. Es werden verschiedene Wege oder besser Vehikel genutzt, um diese Erbinformationen in die bösartigen ­Zellen einzuschleusen, zum Beispiel Viren, welche die Tumorzellen infizieren können. Die bisherigen Therapiebemühungen haben noch nicht zu greifbaren Erfolgen geführt. Ob die Gentherapie in Zukunft einen wesentlichen therapeutischen Stellenwert besitzen wird, ist unklar."

Im März 2015 wurde eine Übersichtsarbeit zur Gentherapie beim malignen Glioblastom publiziert11. Die Autoren des "Brain Tumor Center" der Pritzker School of Medicine an der Universität von Chicago stellen in dieser Publikation fest, dass zum Zeitpunkt ihrer Publikation keine zuverlässigen Informationen - oder gar Beweise - für die Wirksamkeit einer Gentherapie beim Globlastom existieren. Sie schreiben:

"Encouraging preclinical results using gene therapies for GBM have led to a series of human clinical trials. Although there is limited evidence of a therapeutic benefit to date, a number of clinical trials have convincingly established that different types of gene therapies delivered by various methods appear to be safe."

Immuntherapie

Siehe hierzu den separaten Artikel im Wiki: Immuntherapie beim Glioblastom.

Die Deutsche Krebshilfe schreibt in ihrem Ratgeber für Patienten (Blaue Ratgeber; s.u.):

"Mehrere unterschiedliche immunologische Verfahren wurden und werden auf ihre therapeutische Nutzbarkeit in der Onkologie allgemein und bei Hirntumoren im Besonderen untersucht. Dazu gehören Vakzinierungsstrategien („Impfungen“ gegen das Tumorgewebe), die Inkubation spezieller Immunzellen („dendritischer“ Zellen) mit Tumorgewebe in der Hoffnung, diese Zellen dann gegen Gliome aggressiv und therapeutisch nutzbar zu machen, der Einsatz spezieller Antikörper gegen Bestandteile der Tumorzellen und vieles andere mehr. Gemeinsam ist diesen Verfahren die gut begründete theoretische Überlegung eines sehr spezifischen und gezielten Angriffs auf Tumorgewebe. Bislang stehen jedoch für alle immuntherapeutischen Verfahren eindeutige Wirkungsnachweise aus; einige davon werden in multizentrischen, randomisierten Therapiestudien geprüft, die mit großer Aufmerksamkeit beobachtet werden."

Grundsätzliche Probleme bei der Immuntherapie von Glioblastomen entstehen aufgrund der immunsuppressiven Fähigkeiten dieses Tumors selbst.

Studien

Eine Sonderstellung unter den Studien zum Glioblastom nimmt die CUSP9v3-Studie Coordinated Undermining of Survival Paths by 9 Repurposed Drugs, Version 3) ein (NCT02770378 ), die an der (Uniklinik Ulm durchgeführt wurde.
Zwischenergebnisse wurden auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Neuroonkologie in New Orleans (USA) vorgestellt.

To improve prognosis in recurrent glioblastoma we developed a treatment protocol based on a combination of drugs not traditionally thought of as cytotoxic chemotherapy agents but that have a robust history of being well-tolerated and are already marketed and used for other non-cancer indications. Focus was on adding drugs which met these criteria: a) were pharmacologically well characterized, b) had low likelihood of adding to patient side effect burden, c) had evidence for interfering with a recognized, well-characterized growth promoting element of glioblastoma, and d) were coordinated, as an ensemble had reasonable likelihood of concerted activity against key biological features of glioblastoma growth. We found nine drugs meeting these criteria and propose adding them to continuous low dose temozolomide, a currently accepted treatment for relapsed glioblastoma, in patients with recurrent disease after primary treatment with the Stupp Protocol. The nine adjuvant drug regimen, Coordinated Undermining of Survival Paths, CUSP9, then are aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, copper gluconate, disulfiram, ketoconazole, nelfinavir, sertraline, to be added to continuous low dose temozolomide. We discuss each drug in turn and the specific rationale for use- how each drug is expected to retard glioblastoma growth and undermine glioblastoma's compensatory mechanisms engaged during temozolomide treatment. The risks of pharmacological interactions and why we believe this drug mix will increase both quality of life and overall survival are reviewed.

Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit unmethyliertem MGMT bietet das [https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Neuroonkologie.137869.0.html
Universitätsklinikum Heidelberg die von der Deutschen Krebshilfe geförderte Umbrella Studie NCT Neuro Master Match (N2M2)] an.

Siehe auch:

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Sonstiges

Fußnoten/Ergänzungen/Belege:

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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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