Antisynthetase-Syndrom

Erstellt am 31 Jul 2020 19:33
Zuletzt geändert: 09 Nov 2020 20:56

Allgemeines, Epidemiologie

Das Antisynthetase­-Syndrom ist eine so genannte Misch-Kollagenose. In 80% der Fälle handelt es sich um eine, auch als Jo-1-Syndrom bezeichnete Variante.
Die Pathogenese des Antisynthetase­-Syndrom ist noch ungeklärt. Da sich eine Assoziation der Autoantikörperbildung mit HLA-DR3 gezeigt hat, wird ein immungenetischer Hintergrund angenommen. Aber auch Virusinfektionen könnten eine mögliche Rolle bei der Auslösung der Erkrankung spielen.
Beim Antisynthetase­Syndrom besteht meistens eine Polyarthritis mit schmerzhafter Schwellung und Bewegungseinschränkung mehrerer Gelenke vorwiegend der Hände und Füße. Die Arthritis ähnelt im Befallsmuster der rheumatoiden Arthritis. Auch die Sehnenscheiden der Hände und Füße können entzündlich betroffen sein. Der entzündliche Befall der Muskulatur äußert sich vor allem in einer Schwäche der rumpfnahen Muskulatur mit Schwierigkeit beim Heben der Arme und dem Aufstehen vom Stuhl. Aufgrund der entzündlichen Muskulatur-Beteiligung wird die Erkrankung auch als Myositis klassifiziert.
Weitere Symptome sind Durchblutungsstörungen der Hände (Raynaud-­Phänomen mit Abblassung und / oder Blaufärbung) und Missempfindungen der Hände (Karpaltunnel­-Syndrom).
Bei Beteiligung der Lunge kommt es zur Kurzluftigkeit durch Flüssigkeitsansammlung in den Lungenbläschen (Alveolitis) und Bindegewebsvermehrung im Lungengerüst, der so genannten Lungenfibrose. In mehr als einem Drittel der Fälle entwickelt sich eine Fibrose mit Ateminsuffizienz.
Das Jo-1-positive Antisynthetase-­Syndrom ist bei nachgewiesener Lungenfibrose somit eine, für viele Betroffene lebenslimitierende Erkrankung, obgleich der Verlauf sich über viele Jahre oder sogar Jahrzehnte erstrecken kann.

Prognose

Eine interdisziplinäre französische Arbeitsgruppe veröffentlichte 2013 einen wissenschaftlichen Übersichtsartikel zur Prognose des Jo-1-positiven Antisynthetase-Syndroms. Sie werteten die Daten von 86 konsekutiven Patienten des Behandlungszentrum der Universitätsklinik in Rouen aus. Die Auswertung ergab, dass trotz der eingesetzten Therapien (Steroide und Zweitlinien-Immunsuppressiva) rund ein Viertel der Patienten zu keinem Untersuchungszeitpunkt wieder in die Lage versetzet wurden, ihren gewohnten Lebensaktivitäten nachzugehen. Nach den Feststellungen der Autoren war die Prognose von Anti-Jo1-Patienten schlechter als die von Patienten mit Antisynthetase-Syndrom ohne Anti-Jo1-Antikörper. Nur 15,1% der Patienten in der Studie erreichten eine klinische Remission, während sich der klinische Status bei 63,9% verbesserte und bei 20,9% verschlechterte. In der untersuchten Kohorte wiesen 13,9% der Anti-Jo1-Patienten entweder bei Diagnosestellung eine Krebserkrankung auf oder entwickelten eine solche innerhalb von drei Jahren vor oder nach der Diagnosestellung. Die Mortalität in der untersuchten Patientengruppe lag bei 11,6%.

In Einzelfällen ist es allerdings praktisch nicht möglich, eine valide Einschätzung der Prognose für die Betroffenen abzugeben.
Die Jo-1-positive Kollagenose (Antisynthetase­-Syndrom) ist gemäß der Definition des Referenz-Portals der Europäischen Union "Orphanet" eine sehr seltene Erkrankung. Nach Angaben der Orphanet-Datenbank liegt die Erkrankung in westlichen Ländern bei etwa einem bis neun von Hunderttausend Menschen vor (Prävalenz ca. 1-9:100.000).
Ob es sich aufgrund dieser absoluten Seltenheit um eine Erkrankung handelt, die im sozialrechtlichen Sinne als "singuläre" Erkrankung zu bezeichnen wäre, kann nicht durch die unterzeichnende Gutachterin geklärt werden, da die Feststellung sozialrechtlicher Tatbestände grundsätzlich in den Kompetenzbereich der Sozialgerichtsbarkeit fällt.
Möglicherweise ist die Erkrankung nicht grundsätzlich "unerforschbar". Eine aktive klinische Forschung speziell zur Therapie des Antisynthetase­-Syndrom konnte allerdings gutachterlich nicht eruiert werden. Eine Recherche in der internationalen Datenbank klinischer Studien "clinicaltrials.gov" ergab unter dem Suchbegriff "Antisynthetase­-Syndrom" keine dort registrierte, derzeit aktive klinische Studie. Es fanden sich allerdings einige wenige Studien zu Myositis-Syndromen, die möglicherweise auch einzelne Patienten mit Jo-1-positiver Kollagenose einschließen (bzw. eingeschlossen haben).

Therapie

Bei einer Jo-1-positiven Kollagenose (Antisynthetase­-Syndrom) gibt es keine evidenzbasierten Standard-Therapien. Kann die Erkrankung nicht mit Steroiden beherrscht werden und liegt eine Lungenfibrose vor, wird aufgrund von pathophysiologischen Überlegungen eine immunsuppressive Behandlung durchgeführt. Die Auswahl der dabei eingesetzten Immunsuppressiva richtet sich nach Gesichtspunkten der Verfügbarkeit, der Wirtschaftlichkeit und der Verträglichkeit.
Daher werden in erster Linie preisgünstige und alt-bekannte, breit verfügbare Immunsuppressiva eingesetzt, die in der Regel zytostatische Wirksamkeit besitzen. Evidenz für eine bessere oder gleich-gute Wirksamkeit dieser Arzneimittel im Vergleich zu beispielsweise monoklonalen Antikörpern liegt nicht vor. Es handelt sich auch in der Regel um Off-Label-Therapie:
Das häufig eingesetzte Cyclophosphamid ist nur in onkologischen Indikationen sowie zu Behandlung der "bedrohlich verlaufenden Autoimmunkrankheiten schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis und Wegener-Granulomatose" zugelassen.
Die, in der Fachliteratur als "Option" genannten Arzneimittel Azathioprin und Methotrexat sind beide nicht für die Therapie des Antisynthetase-­Syndroms zugelassen.
Das, ebenfalls häufig eingesetzte Mycophenolatmofetil kann ebenfalls nur im Off-Label-Use verabreicht werden.
Weitere, "Off-Label"-Empfehlungen betreffen Ciclosporin, Tacrolimus und intravenöse Immunglobuline. (Seiberlich et al. 2005)
Arzneimittel, die spezifisch für die Therapie des Antisynthetase-­Syndroms zugelassen wurden, existieren in Deutschland sowie europaweit nicht.
Insofern kann hinsichtlich der beantragten Behandlung festgehalten werden, dass es sich hier nicht um ein Abweichen vom medizinischen Standard handelt, da ein solcher, wie vorangehend dargestellt, bezüglich der im Einzelfall vorliegenden, seltenen Erkrankung gar nicht existiert.

Forschung, Studien

Eine aktive klinische Forschung speziell zum Antisynthetase-­Syndrom existiert nicht. Auch Informationen über bereits abgeschlossene Studien zum Antisynthetase­-Syndrom konnten gutachterlich nicht identifiziert werden.
Der Orphanet-Datenbank der Europäischen Union kann, unter anderen "Optionen", auch die Rituximab-Therapie als eine weitere Option in der Behandlung von Patienten mit Jo-1-positiver Kollagenose / Antisynthetase­-Syndrom entnommen werden. Studiendaten, die den Einsatz von Rituximab spezifisch bei dieser Erkrankung untersucht haben, werden in der Orphanet-Datenbank nicht genannt.

Es existieren Studiendaten, die bei verschiedensten entzündlich-rheumatischen Krankheiten mit Lungenbeteiligung erhoben wurden; z.B.:

und

Im Februar 2020 wurde von einer interdisziplinären, multizentrischen italienischen Arbeitsgruppe eine Analyse des derzeitigen Kenntnisstandes in der Fachliteratur zur Frage des klinischen Nutzen einer Antikörper-Therapie gegen das CD20-Antigen mit Rituximab durchgeführt:

Die Autoren der Arbeitsgruppe stellten fest, dass eine formale mathematische Meta-Analyse aufgrund sehr unterschiedlicher Studiendaten zu dieser Frage derzeit nicht möglich war. Sie fanden jedoch, dass in der Literatur eine allgemeine Übereinstimmung bezüglich der Wirksamkeit von Rituximab zur Stabilisierung von Lungenerkrankungen feststellbar war. Einige Studien berichteten sogar von einer Verbesserung der funktionellen Parameter gegenüber den Ausgangswerten. Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) im Rahmen idiopathisch-entzündlicher Myopathien (IIMs) schienen stärker als andere interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) auf die gegen CD20 gerichtete Arzneitherapie anzusprechen.

Im September 2020 publizierte eine Arbeitsgruppe einer spanischen Universitätsklinik ihre Ergebnisse mit einer Rituximab-Behandlung bei interstitiellen Lungenerkrankungen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen wie Antisynthetase-Syndrom. Die Arbeitsgruppe kam zu dem Schluss, dass Rituximab bei interstitiellen Lungenerkrankungen unterschiedlicher autoimmunologischer Ätiologien und auch bei unterschiedlichsten radiologischen befunden zu Beginn der Therapie wirksam war:

In Frankreich wurde an der Universitätsklinik von Rouen eine retrospektive Studien der dort behandelten Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Rahmen eines Antisynthetase-Syndroms durchgeführt, die entweder mit Cyclophosphamid oder mit Rituximab behandelt worden waren. Sie fanden, dass
trotz ähnlicher Ergebnisse der nach 6 Monaten durchgeführten Lungenfunktionsuntersuchungen Rituximab bei diesen Patienten mit einer besseren Lungenfunktion nach zwei Jahren im Vergleich zu Cyclophosphamid einherging.

Von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie war bereits in der Leitlinie "Myositissyndrome" von 2015 folgendes notiert worden:
"Myositis-assoziierte Antikörper (z.B. Anti-Jo-1) prädizieren oder korrelieren nicht notwendigerweise mit dem Therapieansprechen auf Rituximab. Die Behandlung mit Rituximab kann helfen, andere gleichzeitig gegebene Immuntherapien zu reduzieren und ggf. langfristige Remissionen zu erreichen (Feist, Dorner et al. 2008); (Unger, Kampf et al. 2014)."
Aus gutachterlicher Sicht sprechen pathophysiologische Überlegungen für die Annahme, dass sich die Erfahrungen aus Studien zu anderen entzündlich-rheumatischen Krankheiten mit Lungenbeteiligung oder Myositis, auch auf die Jo-1-positiver Kollagenose bzw. das Antisynthetase­-Syndrom übertragen lassen.

Prognose

Den spärlichen Daten zu der vorliegenden Erkrankung, die sich unter anderem auf über 200 Einzelfallberichte in der Literatur stützen, kann entnommen werden, dass die Erkrankung in der Mehrzahl der Fälle eher gutartig verläuft.
Wenn durch eine Therapie eine Remission erreicht werden konnte, scheint es in vielen Fällen sogar möglich zu sein, auf weitere Therapie zu verzichten – die Erkrankung scheint dann "ausgebrannt" und flammt nicht wieder auf.
Leider ist dies nicht in allen Fällen so. Bei manifester Lungenfibrose muss mit einem lebenszeitverkürzenden Effekt der Erkrankung gerechnet werden. Allerdings kann sich das Krankheitsbild und damit die Prognose bei erfolgreicher Therapie auch verbessern.

Quellen/Literatur:

  • Cavagna L, Nuño L, Scirè CA, Govoni M, Longo FJ, Franceschini F, Neri R, Castañeda S, Sifuentes Giraldo WA, Caporali R, Iannone F, Fusaro E, Paolazzi G, Pellerito R, Schwarting A, Saketkoo LA, Ortego-Centeno N, Quartuccio L, Bartoloni E, Specker C, Pina Murcia T, La Corte R, Furini F, Foschi V, Bachiller Corral J, Airò P, Cavazzana I, Martínez-Barrio J, Hinojosa M, Giannini M, Barsotti S, Menke J, Triantafyllias K, Vitetta R, Russo A, Bogliolo L, Bajocchi G, Bravi E, Barausse G, Bortolotti R, Selmi C, Parisi S, Salaffi F, Montecucco C, González-Gay MA; AENEAS (American and European NEtwork of Antisynthetase Syndrome) Collaborative Group. Serum Jo-1 Autoantibody and Isolated Arthritis in the Antisynthetase Syndrome: Review of the Literature and Report of the Experience of AENEAS Collaborative Group. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Feb;52(1):71-80. doi: 10.1007/s12016-016-8528-9. PMID: 26782036.
  • Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN), Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften (AWMF), weitere Fachgesellschaften. S2k-Leitlinie Myositissyndrome. AWMF-Reg. 030-054; Stand: 01.09.2014 (in Überarbeitung), gültig bis 31.08.2019. Online verfügbar unter "https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-054.html"; abgerufen am 31.07.2020.
  • Prof. Dr. med. Ekkehard Genth. Seltene rheumatische Erkrankungen: Überlappungssyndrome. Patienteninformation der Deutsche Rheuma-Liga 3.8: 2. Auflage 2013. Online heruntergeladen 2015. Online nicht mehr verfügbar; weitere Informationen unter: "www.rheuma­liga.de/seltene". (NB: 1. Auflage noch erhältlich über "https://www.rheuma-liga-bw.de/angebot-hilfe/info-center/merkblaetter/").
  • Orpha-Net: Datenbankeintrag "Antisynthetase-Syndrom", ORPHA:81. Eingesehen am 31.07.2020. Online verfügbar unter: "www.orpha.net".
  • Seiberlich B, Hunzelmann N, Roers A, et al. Das Jo-1-Syndrom und seine klinischen Manifestationen. Med Klin 2005;100:137–142. doi.org/10.1007/s00063-005-1010-8.

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* Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)

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