Venetoclax (Venclyxto®)

Erstellt am 20 Mar 2019 13:47
Zuletzt geändert: 11 Aug 2020 14:28

Venetoclax ist ein potenter, oral bioverfügbarer B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2) selektiver Hemmer. Um zu überleben und sich ausbreiten zu können, deaktivieren Krebszellen den eigenen Selbstzerstörungsmechanismus (Apoptose), und BCL-2-Gene können bei Lymphozyten die Apoptose verhindern.
BCL-2-Protein-Inhibitoren spielen eine zentrale Rolle bei der Unterdrückung des Proteins und der Wiederherstellung der Apoptose.

Fachinformationen

Venclyxto in Kombination mit Rituximab wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.
Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL,
• die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, oder
• die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und bei denen sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

US-amerikanische Zulassung

Venetoclax ist in den USA seit 21.11.2018 auch für die neu diagnositzierte AML zugelassen:
In Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin bei Patienten mit 75 Jahren oder älter oder bei Patienten, bei denen eine Induktionschemotherapie nicht möglich ist.

Venetoclax ist in den USA auch zugelassen für Small Lymphocytic Lymphoma (SLL).

Nutzenbewertung:

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte mit Beschluss vom 15.06.2017 einen "Nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen" festgestellt. Nach Aufhebung des Orphan Drug-Status wird kein Zusatznutzen mehr gesehen.

Venetoclax wurde zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 1. Halbs. SGB V galt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen.
Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arznei-mitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.
Venetoclax kann zu einer raschen Verkleinerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5-wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms (TLS). Um das Risiko eines TLS zu reduzieren, sollten die Patienten während der Aufdosierungsphase ausreichend hydratisiert werden. Patienten, die einen hohen Harnsäurespiegel aufweisen oder bei denen das Risiko eines TLS besteht, sollten 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax harnsäuresenkende Arzneimittel erhalten.

Venetoclax bei AML:

SUMMARY:
Venetoclax with a backbone therapy in older, untreated patients with acute myeloid leukemia has shown promising efficacy in preliminary clinical trials, and at least partially works through a novel mechanism that can target the leukemia stem cell population. Future investigations will help elucidate the mechanism and the contributions being made by each agent in the regimen.

Abstract
One of the most promising developments in therapy for acute myeloid leukemia (AML) in recent years has been the combination of hypomethylating agents (HMA, either decitabine or 5-azacytidine) with the Bcl-2 inhibitor venetoclax (VEN). Although both classes of drugs have single-agent activity in AML, the combination has resulted in high rates of complete remission (CR) both in the frontline and relapsed settings suggesting synergy between these two agents. Recent data have suggested that CR + CR with incomplete count recovery rate may exceed 70% for frontline VEN-HMA. Moreover, this activity has been observed across various genetic subtypes of AML including those known to have very poor response to conventional chemotherapy. Although VEN has only recently obtained FDA approval for treatment of AML, there has been increasing on and off-label use of this combination given its striking efficacy and excellent toxicity profile. In this article, we summarize the current available data on this combination and offer practical guidelines for management of patients receiving VEN-HMA. Our recommendations are based on protocol guidelines, published data from clinical trials as well as from analysis of real world evidence from patients treated with this combination.

Abstract
Acute myeloid leukemia (AML) is a disease of the elderly population and survival remains poor after failure of hypomethylating agents (HMA). The BCL-2 inhibitor venetoclax demonstrated activity as monotherapy and in combination with chemotherapy or HMA in AML. In this case series, patients with secondary AML (sAML) not eligible for intensive chemotherapy and refractory to HMA were treated with venetoclax within a named patient program at our tertiary cancer center in Salzburg, Austria. Between April 2017 and September 2018, seven patients with sAML received venetoclax therapy. Two out of seven patients achieved a complete remission upon venetoclax initiation with a PFS of 505 days and 352 days and another patient achieved complete peripheral blood blast clearing within nine days after start of venetoclax. Among the venetoclax responders, primary refractory disease to prior HMA therapy was documented, 2 patients harbored IDH1/IDH2 mutations and one patient had an antecedent myeloproliferative neoplasm. High BCL-2 and/or BIM expression in myeloblasts was found in venetoclax responders and response was significantly associated with overall survival (responders: 364 days versus non-responders: 24 days, P = 0.018). Venetoclax monotherapy is safe and is able to induce durable responses in elderly patients with secondary AML after treatment failure with HMA.

RECENT FINDINGS:
New formulations of cytotoxic agents, namely CPX-351 and gemtuzumab ozogamicin, improve the outcome of defined subgroup of patients. Midostaurin added to intensive chemotherapy is approved in FLT3-mutated AML. More selective FLT3 inhibitors and the IDH inhibitors enasidenib and ivosidenib have shown significant single agent activity in the relapsed setting, and preliminary results of combination strategies are encouraging. The addition of the BCL2 inhibitor venetoclax appears to markedly improve the results of hypomethylating agents. The therapeutic armamentarium of AML now includes novel cytotoxic drugs, drugs targeting recurrent oncogenes, or functional vulnerabilities of leukemic cells. Further work is required to optimize their integration to the current framework of AML management, including allogeneic stem cell transplantation.

Fallbericht über einen 60-jährigen Patienten mit zweitem Rezidiv nach Stammzelltransplantation, der nach erneuter Induktionschemotherapie nach FLAG‐IDA Schema mehr als 45% Blasten im Knochenmarkspunktat zeigte. Es wurde eine Therapie mit Venetoclax (ansteigende Dosierung von 50 mg bis zu 400 mg/die innerhalb von 4 Wochen plus Decitabine 20 mg/m2 täglich über 5 Tage) durchgeführt. In einer daraufhin erfolgten Knochenmarkspunktion wurden keine Blastenzellen mehr entdeckt und alle molekularen Marker (NPM1, IDH1, und FLT3cod835) waren negativ.

Abstract
In Nature Medicine, Pollyea et al. (2018) recently reported a remarkable overall response of newly diagnosed elderly acute myeloid leukemia patients to a venetoclax and azacitidine combination in a new clinical trial. This treatment reduced succinate dehydrogenase glutathionylation, impaired the tricarboxylic acid cycle, and depleted ATP in leukemia stem cells.

Abstract
Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults. Leukemia stem cells (LSCs) drive the initiation and perpetuation of AML, are quantifiably associated with worse clinical outcomes, and often persist after conventional chemotherapy resulting in relapse1-5. In this report, we show that treatment of older patients with AML with the B cell lymphoma 2 (BCL-2) inhibitor venetoclax in combination with azacitidine results in deep and durable remissions and is superior to conventional treatments. We hypothesized that these promising clinical results were due to targeting LSCs. Analysis of LSCs from patients undergoing treatment with venetoclax + azacitidine showed disruption of the tricarboxylic acid (TCA) cycle manifested by decreased α-ketoglutarate and increased succinate levels, suggesting inhibition of electron transport chain complex II. In vitro modeling confirmed inhibition of complex II via reduced glutathionylation of succinate dehydrogenase. These metabolic perturbations suppress oxidative phosphorylation (OXPHOS), which efficiently and selectively targets LSCs. Our findings show for the first time that a therapeutic intervention can eradicate LSCs in patients with AML by disrupting the metabolic machinery driving energy metabolism, resulting in promising clinical activity in a patient population with historically poor outcomes.
Clinicaltrials.gov: NCT02203773
Arznei-News hierzu:
Die in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse klinischer Befunde zeigen eine Ansprechrate von 91 Prozent auf die Kombination aus Venetoclax (Venclyxto) und Azacitidin bei älteren Erwachsenen, bei denen erstmals eine akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert wurde.
Von den drei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, brachen zwei die Studie vor der ersten Woche aus persönlichen Gründen ab, die nichts mit der Behandlung oder Nebenwirkungen zu tun hatten.
Basierend auf diesen Ergebnissen hat die US Food and Drug Administration die beschleunigte Zulassung für die Kombination zur Behandlung von Patienten erteilt, die 75 Jahre und älter sind oder aufgrund koexistierender medizinischer Erkrankungen nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen.
Die Kombination des unter dem Markennamen Venclyxto bekannten Medikaments mit Azacitidin war nicht mit mehr Nebenwirkungen verbunden als der Einsatz von Azacitidin allein.

Retrospektive Studie an 33 Patienten mit AML und Rezidiv nach allogener Stammzelltherapie.

News, Weblinks

Suchterm:

"leukemia, myeloid, acute"[MeSH Terms] OR ("leukemia"[All Fields] AND "myeloid"[All Fields] AND "acute"[All Fields]) OR "acute myeloid leukemia"[All Fields] OR ("acute"[All Fields] AND "myeloid"[All Fields] AND "leukemia"[All Fields])AND Venetoclax

Studien

Siehe auch in diesem Wiki

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Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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