Erstellt am 27 Jun 2018 13:09
Zuletzt geändert: 28 Apr 2023 09:09
Inhaltsverzeichnis
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Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler "anti-programmed cell death-1" (PD-1)- Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region), welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen-Hamster-Ovarialzellen ("CHO- Zellen") hergestellt wird.
Pembrolizumab bindet an den PD-1 Rezeptor und verhindert damit die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1.
Fachinfos
- Press Releases der Firma Merck zu neuen Anwendungsgebieten etc. (Suchen nach "European Commission")
Tumorarten - Zulassungen:
Europa:
Pembrolizumab (Keytruda®) ist in Deutschland bzw. EU-weit in folgenden Indikationen bei Erwachsenen zugelassen:
Melanom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Urothelkarzinom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bei Erwachsenen angezeigt.
Ösophaguskarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms oder des HER2-negativen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt.
Triple-negatives Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt.
Endometriumkarzinom (endometrial carcinoma, EC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.
In Europa zurückgezogene Zulassungsanträge
Newsfeed der EMA zu Keytruda
USA:
In den USA bestehen noch Zulassungen für:
- Alle Tumore, bei denen eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability-high = MSI-H) oder eine "mismatch repair"-Defizienz nachgewiesen ist und die nicht resektabel oder metastasiert sind.
- Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom des Mediastinums (Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma, PMBCL)
- Magenkarzinom (Keytruda.com: Gastric Cancer)
- Merkelzellkarzinom (MCC)
- Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
- Zervixkarzinom
- Triple-negativer Brustkrebs mit hohem Risiko: Pembrolizumab wurde zugelassen als neoadjuvante Behandlung und als nachfolgende adjuvante Monotherapie.
- Außerdem können Patienten mit Urothelkarzinomen, die keine Platinhalte Chemotherapie erhalten können, mit Keytruda behnadelt werden. Dazu heißt es aber in der US-Fachinfo: This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials.
Nutzenbewertung
- IQWiG: (A15-33) Pembrolizumab - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung)
- IQWiG: Pembrolizumab (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (A17-06)
- IQWiG: Pembrolizumab (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (A16-55)
- IQWiG: Pembrolizumab - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung: A15-33)
Studien
- NCI: Clinical Trials Using Pembrolizumab
- Suche auf ClinicalTrials.gov nach abgeschlossenen oder demnächst abgeschlossenen Studien (Keynote Trials)
- Suche auf ClinicalTrials.gov nach Studien zu Pembrolizumab und Cholangiokarzinom
- Suche auf ClinicalTrials.gov nach Studien zu Pembrolizumab und Gallengangskarzinom
- Suche auf ClinicalTrials.gov nach Studien zu Pembrolizumab und kleinzelligem Lungenkarzinom
- Suche auf ClinicalTrials.gov nach demnächst abgeschlossenen Studien zu Pembrolizumab und Ovarialkarzinom
- KEYNOTE-037 - Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Epacadostat (INCB024360) in Subjects With Selected Cancers
- KEYNOTE-100 - Pembrolizumab (MK-3475) in Women With Advanced Recurrent Ovarian Cancer
- Keimzelltumore (Männer): Pembrolizumab in Subjects With Incurable Platinum-Refractory Germ Cell Tumors
- SARC028: Sarkome: A Phase II Study of the Anti-PD1 Antibody Pembrolizumab (MK-3475) in Patients With Advanced Sarcomas
Generelle Literatur
- Schoenfeld AJ, Hellmann MD. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):443-455. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.017.
MSI
- Park JJH, Hsu G, Siden EG, Thorlund K, Mills EJ. An overview of precision oncology basket and umbrella trials for clinicians. CA Cancer J Clin. 2020 Mar;70(2):125-137. doi: 10.3322/caac.21600. Epub 2020 Feb 7. (PMC Volltext)
- Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jul 1;25(13):3753-3758. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4070. (Volltext)
- Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, Geva R, Gottfried M, Penel N, Hansen AR, Piha-Paul SA, Doi T, Gao B, Chung HC, Lopez-Martin J, Bang YJ, Frommer RS, Shah M, Ghori R, Joe AK, Pruitt SK, Diaz LA Jr. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10. doi: 10.1200/JCO.19.02105. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31682550. (Volltext)
- Boyiadzis MM, Kirkwood JM, Marshall JL, et al. Significance and implications of FDA approval of pembrolizumab for biomarker-defined disease. J Immunother Cancer. 2018 May 14;6(1):35. doi: 10.1186/s40425-018-0342-x. (PMC Volltext)
Einzelne Tumorarten
- Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei Brustkrebs - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
- Suchformel: "pembrolizumab"[All Fields] AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[tiab] AND "neoplasms"[tiab]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[tiab] AND "cancer"[tiab]) OR "breast cancer"[tiab])
- Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei fortgeschrittenem SCLC - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
- Suchformel: ("small cell lung carcinoma"[MeSH Terms] OR "small cell lung cancer"[tiab] OR sclc[tiab]) AND "pembrolizumab"[All Fields] AND (advanced[tiab] OR progressive[tiab] OR extensive[tiab] OR relapsed[tiab] OR refractory[tiab] OR metastatic[tiab] OR metastacizing[tiab] OR metastaseous[tiab] OR metastases[tiab] OR metastasized[tiab] OR metastasizing[tiab] OR metastazise[tiab] OR metastazised[tiab] OR metastazising[tiab] OR palliative[tiab] OR recurrent[tiab] OR resistive[tiab] OR failed[tiab]) NOT "non-small"[tiab]
Bronchialkarzinom
- Chen MT1, Wang Z1, Yuan M2, Fang XJ1, Lin TY. Treatment of pembrolizumab and chemotherapy results in pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma progression through harboring secondary amplification of PI3KCA and IL-7R. Lung Cancer. 2020 Mar 18. pii: S0169-5002(20)30348-2. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.03.018. [Epub ahead of print]
Brustkrebs, triple-negativ
Die endgültigen Ergebnisse der KEYNOTE-355-Studie zeigen eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos bei Patientinnen mit metastasierendem dreifach-negativem Brustkrebs, deren Tumoren stark positiv für PD-L1 waren, definiert als ein kombinierter positiver Score (CPS) von mindestens 10, und die Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie erhielten, um 27 %. Diese Ergebnisse sprechen für diese Therapie als Standardbehandlung für Patientinnen mit PD-L1-positivem dreifach-negativem Brustkrebs, so Hope S. Rugo, MD, FASCO, die die Analyse auf dem Kongress 2021 der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorstellte.
- Rugo HS, Cortes J, Cescon DW, et al: KEYNOTE-355: Final results from a randomized, double-blind phase III study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer. ESMO Congress 2021. Abstract LBA16. Presented September 19, 2021.
- Sidaway P. Setting dictates efficacy of pembrolizumab in TNBC. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):66. doi: 10.1038/s41571-018-0157-1.
Kommentar zu Adams 2018 …
- Adams S, Schmid P, Rugo HS, et al. Pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer: cohort A of the phase II KEYNOTE-086 study. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):397-404. doi: 10.1093/annonc/mdy517.
Results: All enrolled patients (N = 170) were women, 61.8% had PD-L1-positive tumors, and 43.5% had received ≥3 previous lines of therapy for metastatic disease. ORR (95% CI) was 5.3% (2.7-9.9) in the total and 5.7% (2.4-12.2) in the PD-L1-positive populations. Disease control rate (95% CI) was 7.6% (4.4-12.7) and 9.5% (5.1-16.8), respectively. Median duration of response was not reached in the total (range, 1.2+-21.5+) and in the PD-L1-positive (range, 6.3-21.5+) populations. Median PFS was 2.0 months (95% CI, 1.9-2.0), and the 6-month rate was 14.9%. Median OS was 9.0 months (95% CI, 7.6-11.2), and the 6-month rate was 69.1%. Treatment-related adverse events occurred in 103 (60.6%) patients, including 22 (12.9%) with grade 3 or 4 AEs. There were no deaths due to AEs.
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy demonstrated durable antitumor activity in a subset of patients with previously treated mTNBC and had a manageable safety profile.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)
- Adams S, Loi S, Toppmeyer D, et al. Pembrolizumab monotherapy for previously untreated, PD-L1-positive, metastatic triple-negative breast cancer: cohort B of the phase II KEYNOTE-086 study. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):405-411. doi: 10.1093/annonc/mdy518.
All 84 patients enrolled were women, and 73 (86.9%) received prior (neo)adjuvant therapy. Fifty-three (63.1%) patients had treatment-related adverse events (AEs), including 8 patients (9.5%) with grade 3 severity; no patients experienced grade 4 AEs or died because of treatment-related AEs. Four patients had a complete response and 14 had a partial response, for an objective response rate of 21.4% (95% CI 13.9-31.4). Of the 13 patients with stable disease, 2 had stable disease lasting ≥24 weeks, for a disease control rate of 23.8% (95% CI 15.9-34.0). At data cut-off, 8 of 18 (44.4%) responses were ongoing, and median duration of response was 10.4 months (range 4.2 to 19.2+). Median progression-free survival was 2.1 months (95% CI 2.0-2.2), and median overall survival was 18.0 months (95% CI 12.9-23.0).
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy had a manageable safety profile and showed durable antitumor activity as first-line therapy for patients with PD-L1-positive mTNBC.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)
- Schmid P, Cortes J, Bergh JCS, et al. KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo + chemo as neoadjuvant therapy followed by pembro vs placebo as adjuvant therapy for triple-negative breast cancer (TNBC). Journal of Clinical Oncology 2018;36:15_suppl, TPS602-TPS602. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.TPS602.
KEYNOTE-522 (NCT03036488) is a phase III study of pembro+chemo vs placebo+chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs placebo as adjuvant treatment in pts with TNBC.
Gliome des ZNS
- Padovan M, Caccese M, Zagonel V, Lombardi G. Prolonged benefit to pembrolizumab in anaplastic oligodendroglioma patient with mismatch repair deficiency: a case report. Anticancer Drugs. 2021 Feb 1;32(2):218-221. doi: 10.1097/CAD.0000000000001011. PMID: 33395066.
Hochgradige Gliome, einschließlich des anaplastischen Oligodendroglioms, stellen die häufigsten bösartigen Neubildungen des zentralen Nervensystems beim Erwachsenen dar. Die Standardbehandlung des anaplastischen Oligodendroglioms besteht aus maximaler chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und anschließender Chemotherapie. Trotz multimodaler Behandlung kann es theoretisch in allen Fällen zu einem Rezidiv kommen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wie Pembrolizumab zeigten bei vielen Tumorarten vielversprechende Ergebnisse, insbesondere bei Vorliegen einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRd). In prospektiven Studien zu hochgradigen Gliomen wurde jedoch kein ICI-Nutzen gezeigt, obwohl kein Biomarker analysiert wurde. Hier beschreiben wir einen interessanten Fall eines rezidivierenden anaplastischen Oligodendroglioms mit MMRd und berichten über eine verlängerte Krankheitsstabilität während der Behandlung mit Pembrolizumab.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)
- Birzu C, French P, Caccese M, Cerretti G, Idbaih A, Zagonel V, Lombardi G. Recurrent Glioblastoma: From Molecular Landscape to New Treatment Perspectives. Cancers (Basel). 2020 Dec 26;13(1):47. doi: 10.3390/cancers13010047. PMID: 33375286; PMCID: PMC7794906.
- Caccese M, Ius T, Simonelli M, Fassan M, Cesselli D, Dipasquale A, Cavallin F, Padovan M, Salvalaggio A, Gardiman MP, Skrap M, Zagonel V, Lombardi G. Mismatch-Repair Protein Expression in High-Grade Gliomas: A Large Retrospective Multicenter Study. Int J Mol Sci. 2020 Sep 14;21(18):6716. doi: 10.3390/ijms21186716. PMID: 32937743; PMCID: PMC7555820.
Ergebnisse: Wir analysierten die Expression von MMR-Proteinen im Tumorgewebe von 355 konsekutiven Patienten. Ein teilweiser und vollständiger immunhistochemischer Verlust von MMR-Proteinen wurde in 43/355 Proben (12,1 %) gefunden, und unter diesen zeigten 15 Fälle (4,2 %) einen vollständigen Verlust von mindestens einem MMR-Protein. Eine Veränderung der MSH2-Expression wurde in 55,8%, MSH6 in 46,5%, PMS2 in 34,9% und MLH1 in 30,2% gefunden. Eine Veränderung der MMR-Protein-Expression war statistisch häufiger bei anaplastischen Gliomen, bei rezidivierender Erkrankung, bei Patienten, die mit Temozolomid behandelt wurden, und bei IDH-mutierten Gliomen. Der immunhistochemische Verlust von MMR-Proteinen war nicht mit dem Überleben assoziiert, bereinigt um klinisch relevante Confounder.
Schlussfolgerungen: Der MMR-Protein-Expressionsstatus hatte keinen Einfluss auf das Überleben bei HGG-Patienten. Wir identifizierten klinische und molekulare Charakteristika, die mit dem immunhistochemischen Verlust der MMR-Proteinexpression korrelieren. Eine große Studie sollte durchgeführt werden, um ihre prädiktive Rolle für die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in diesen Untergruppen von Patienten zu analysieren.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)
- Lombardi G, Barresi V, Indraccolo S, Simbolo M, Fassan M, Mandruzzato S, Simonelli M, Caccese M, Pizzi M, Fassina A, Padovan M, Masetto E, Gardiman MP, Bonavina MG, Caffo M, Persico P, Chioffi F, Denaro L, Dei Tos AP, Scarpa A, Zagonel V. Pembrolizumab Activity in Recurrent High-Grade Gliomas with Partial or Complete Loss of Mismatch Repair Protein Expression: A Monocentric, Observational and Prospective Pilot Study. Cancers (Basel). 2020 Aug 14;12(8):2283. doi: 10.3390/cancers12082283. PMID: 32823925; PMCID: PMC7464918.
- Ahmad H, Fadul CE, Schiff D, Purow B. Checkpoint inhibitor failure in hypermutated and mismatch repair-mutated recurrent high-grade gliomas. Neurooncol Pract. 2019 Dec;6(6):424-427. doi: 10.1093/nop/npz016. Epub 2019 Apr 7. PMID: 31832212; PMCID: PMC6899050.
Hintergrund: Rezidivierende hochgradige Gliome bei Erwachsenen bleiben eine tödliche Krebserkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von weniger als 1 Jahr. In Ermangelung wirksamer Mittel wurde die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als potenziell vorteilhafter nächster Schritt für Rezidive mit hypermutiertem oder Mismatch-Reparatur-mutiertem Phänotyp angenommen. Die Rationale für ihren Einsatz basiert jedoch auf Fallberichten und Studien mit anderen Krebsarten.
Methoden: Wir überprüften 4 Fälle von hypermutierten oder Mismatch-Reparatur-mutierten rezidivierten hochgradigen Gliomen, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.
Ergebnisse: Alle Fälle hatten rezidivierende hochgradige Gliome, die entweder einen hypermutierten Phänotyp und/oder eine Mismatch-Reparatur-Mutation aufwiesen. Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren führte zu keinem signifikanten Ansprechen.
Schlussfolgerungen: Nach unserer Erfahrung sprechen hypermutierte oder Mismatch-Reparatur-mutierte hochgradige Gliome bei Erwachsenen nicht auf Checkpoint-Inhibitoren allein an. Diese fehlende Wirksamkeit steht im Einklang mit den wenig überzeugenden Ergebnissen klinischer Studien, die Checkpoint-Inhibitoren bei hochgradigen Gliomen untersuchten. Die Fallberichte von Respondern waren bei pädiatrischen Patienten mit Gliom und sind wahrscheinlich ein ganz anderer Subtyp.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)
- Weenink B, Draaisma K, Ooi HZ, Kros JM, Sillevis Smitt PAE, Debets R, French PJ. Low-grade glioma harbors few CD8 T cells, which is accompanied by decreased expression of chemo-attractants, not immunogenic antigens. Sci Rep. 2019 Oct 10;9(1):14643. doi: 10.1038/s41598-019-51063-6. PMID: 31601888; PMCID: PMC6787014.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass niedriggradige Gliome im Vergleich zu hochgradigen Gliomen eine geringere Anzahl an intra-tumoralen CD8-T-Zellen aufweisen, was möglicherweise mit einem verminderten T-Zell-Trafficking zusammenhängt. Wir haben keine Hinweise auf eine ausgeprägte Tumorreaktivität von T-Zellen in beiden Tumortypen gefunden. Das weitgehende Fehlen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) bei niedriggradigen Gliomen legt nahe, dass Checkpoint-Inhibitoren bei diesem Tumortyp derzeit wahrscheinlich keine klinische Wirksamkeit haben.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)
- Caccese M, Simonelli M, Fassan M, Padovan M, Persico P, Bellu L, Dipasquale A, Gardiman M, Indraccolo S, Zagonel V, Lombardi G. PL2.2 Pembrolizumab (PEM) in recurrent high-grade glioma (HGG)patients with mismatch repair deficiency (dMMR): an observational study. Neuro-Oncology, 2019 August; 21(Issue Supplement_3):iii2. doi: 10.1093/neuonc/noz126.003.
SCHLUSSFOLGERUNG:
Eine Untergruppe von rezidivierten MMRd HGG könnte von Pem profitieren, insbesondere anaplastische Gliome. Es zeigte sich ein Trend für ein längeres PFS und OS bei PTS mit aMMRd. Analysen zur Identifizierung weiterer molekularer prädiktiver Faktoren sind im Gange.
- Cloughesy TF, Mochizuki AY, Orpilla JR, Hugo W, Lee AH, Davidson TB, Wang AC, Ellingson BM, Rytlewski JA, Sanders CM, Kawaguchi ES, Du L, Li G, Yong WH, Gaffey SC, Cohen AL, Mellinghoff IK, Lee EQ, Reardon DA, O'Brien BJ, Butowski NA, Nghiemphu PL, Clarke JL, Arrillaga-Romany IC, Colman H, Kaley TJ, de Groot JF, Liau LM, Wen PY, Prins RM. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nat Med. 2019 Mar;25(3):477-486. doi: 10.1038/s41591-018-0337-7. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30742122; PMCID: PMC6408961.
Melanom
- ASCO 2018 - Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 - Fortgeschrittenes Melanom:
- Anhaltender Überlebensvorteil unter Pembrolizumab in der Monotherapie mit KEYTRUDA®: Die 5-Jahres-Daten der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001 zeigen im gesamten Studienkollektiv (n=655) ein Gesamtüberleben (OS) von 34 % und ein Gesamtansprechen (ORR) von 41 %.
- Keynote 006 - Follow-up der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 über rund 4 Jahre: OS-Rate von 41,7% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen im Vergleich zu 34,1% im Ipilimumab-Arm. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 31,1% der Melanompatienten unter Pembrolizumab (gepoolt) vs. 13,3% unter Ipilimumab.
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357. Epub 2018 Apr 15.
RESULTS:
At a median follow-up of 15 months, pembrolizumab was associated with significantly longer recurrence-free survival than placebo in the overall intention-to-treat population (1-year rate of recurrence-free survival, 75.4% [95% confidence interval {CI}, 71.3 to 78.9] vs. 61.0% [95% CI, 56.5 to 65.1]; hazard ratio for recurrence or death, 0.57; 98.4% CI, 0.43 to 0.74; P<0.001) and in the subgroup of 853 patients with PD-L1-positive tumors (1-year rate of recurrence-free survival, 77.1% [95% CI, 72.7 to 80.9] in the pembrolizumab group and 62.6% [95% CI, 57.7 to 67.0] in the placebo group; hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.42 to 0.69; P<0.001). Adverse events of grades 3 to 5 that were related to the trial regimen were reported in 14.7% of the patients in the pembrolizumab group and in 3.4% of patients in the placebo group. There was one treatment-related death due to myositis in the pembrolizumab group.
CONCLUSIONS:
As adjuvant therapy for high-risk stage III melanoma, 200 mg of pembrolizumab administered every 3 weeks for up to 1 year resulted in significantly longer recurrence-free survival than placebo, with no new toxic effects identified. (Funded by Merck; ClinicalTrials.gov number, NCT02362594 ; EudraCT number, 2014-004944-37 .).
- Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1493-1501. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1.
FINDINGS:
Seven (18%) of 40 patients with soft-tissue sarcoma had an objective response, including four (40%) of ten patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma, two (20%) of ten patients with liposarcoma, and one (10%) of ten patients with synovial sarcoma.
INTERPRETATION:
The primary endpoint of overall response was not met for either cohort. However, pembrolizumab showed encouraging activity in patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma or dedifferentiated liposarcoma. Enrolment to expanded cohorts of those subtypes is ongoing to confirm and characterise the activity of pembrolizumab.
G-BA Nutzenbewertung:
Ösophaguskarzinom
Ovarialkarzinom
- Varga A, Piha-Paul S, Ott PA, et al. Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer: Analysis of KEYNOTE-028. Gynecol Oncol. 2019 Feb;152(2):243-250. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.11.017. Epub 2018 Dec 3.
RESULTS:
Twenty-six patients (median age, 57.5 years) with PD-L1-positive advanced metastatic ovarian cancer received pembrolizumab; 38.5% had metastatic disease, and 73.1% previously received ≥3 lines of therapy. Treatment-related AEs (TRAEs) occurred in 19 (73.1%) patients, most commonly arthralgia (19.2%), nausea (15.4%), and pruritus (15.4%). One grade 3 TRAE (increased plasma transaminase level) occurred. No deaths and no treatment discontinuations due to TRAEs occurred. After a median follow-up duration of 15.4 months, ORR was 11.5% (1 complete response, 2 partial responses); 7 patients (26.9%) achieved stable disease. Median progression-free and overall survival were 1.9 (95% CI, 1.8-3.5) and 13.8 (95% CI, 6.7-18.8) months, respectively.
CONCLUSION:
Pembrolizumab conferred durable antitumor activity with manageable safety and toxicity in patients with advanced PD-L1-positive ovarian cancer and is under further investigation in an ongoing phase II trial, KEYNOTE-100.
- Boland JL, Zhou Q, Martin M, et al. Early disease progression and treatment discontinuation in patients with advanced ovarian cancer receiving immune checkpoint blockade. Gynecol Oncol. 2019 Feb;152(2):251-258. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.11.025.
- Matulonis UA, Shapira-Frommer R, Santin A, et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: Interim results from the phase 2 KEYNOTE-100 study. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 5511-5511. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.5511.
- Bellone S, Buza N, Choi J, et al. Exceptional Response to Pembrolizumab in a Metastatic, Chemotherapy/Radiation-Resistant Ovarian Cancer Patient Harboring a PD-L1-Genetic Rearrangement. Clin Cancer Res. 2018 Jul 15;24(14):3282-3291. (PMC Volltext)
- Matulonis UA, et al "Phase II study of pembrolizumab (pembro) combined with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) for recurrent platinum-resistant ovarian, fallopian tube or peritoneal cancer." SGO 2018; Abstract 48.
- Hierzu: MedPage Today SGO Meeting Coverage 2018: Studies Seek Role for Anti-PD-1 Drugs in Gyn Cancers
Pleuramesotheliom
- Alley EW, Lopez J, Santoro A, et al. Clinical safety and activity of pembrolizumab in patients with malignant pleural mesothelioma (KEYNOTE-028): preliminary results from a non-randomised, open-label, phase 1b Trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):623-630. (Volltext bei ResearchGate)
FINDINGS:
As of June 20, 2016, 25 patients received pembrolizumab. 16 (64%) patients reported a treatment-related adverse event; the most common adverse event were fatigue (six [24%]), nausea (six [24%]), and arthralgia (five [20%]). Five (20%) patients reported grade 3 treatment-related adverse events. Three (12%) patients required dose interruption because of immune-related adverse events: one (4%) of 25 each had grade 3 rhabdomyolysis and grade 2 hypothyroidism; grade 3 iridocyclitis, grade 1 erythema multiforme, and grade 3 erythema; and grade 2 infusion-related reaction. No treatment-related deaths or discontinuations occurred. Five (20%) patients had a partial response, for an objective response of 20% (95% CI 6·8-40·7), and 13 (52%) of 25 had stable disease. Responses were durable (median response duration 12·0 months [95% CI 3·7 to not reached]); two patients remained on treatment at data cutoff.
The results from this phase 1b KEYNOTE-028 trial, showing clinical benefit in a proportion of patients with PD-L1-positive malignant pleural mesothelioma, indicate that further assessment of pembrolizumab in this patient group is warranted, and several phase 2 trials have been initiated.
KEYNOTE-158 (NCT02628067) is an ongoing, multinational, phase 2 basket trial designed to assess biomarkers predictive of response to pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) in several rare, advanced, solid tumours, including malignant pleural mesothelioma, not limited by tumour PD-L1 expression.
Another Trial (KEYNOTE-139, NCT02399371) is assessing the activity of fixed-dose pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) as a second-line therapy for advanced malignant mesothelioma.
Additionally, a third phase 2 active-comparator trial (NCT02784171) will explore the efficacy of first-line therapy with pembrolizumab versus either cisplatin and pemetrexed or the pembrolizumab-cisplatin-pemetrexed combination for advanced malignant mesothelioma.
These ongoing studies are using the updated dose of 200 mg every 3 weeks for pembrolizumab. Although weight-based dosing was used in the KEYNOTE-028 trial, Population pharmacokinetics and exposure–response modelling have since shown that a fixed dose of 200 mg every 3 weeks would provide a similar exposure distribution to a 2 mg/kg dose delivered every 3 weeks.
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Urothelzellkarzinom
- PharmaTimes 12.03.2020: NICE hits Keytruda with ‘no’ for urothelial cancer
- May A, Roustio L, Hamilton ZA. The Role of Immunotherapy in Urologic Cancers. Mo Med. 2020 Mar-Apr;117(2):127-132. (PMC Volltext)
- Leow JJ, Liu Z, Tan TW, Lee YM, Yeo EK, Chong YL. Optimal Management of Upper Tract Urothelial Carcinoma: Current Perspectives. Onco Targets Ther. 2020 Jan 6;13:1-15. doi: 10.2147/OTT.S225301. eCollection 2020. (PMC Volltext)
- TargetedOncology 21.05.2018: FDA Warning Advises Against Single-Agent Checkpoint Inhibition for PD-L1-Low Untreated Urothelial Carcinomas
G-BA Nutzenbewertung:
Für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei erwachsenen Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
Weblinks
- Arznei-News: Pembrolizumab (Keytruda)
- Atrium Health: Immunotherapy: New Options for Breast Cancer Patients
- Drugs.com: Keytruda Approval History
- Drugs.com 17.06.2020: FDA Approves Second Biomarker-Based Indication for Merck’s Keytruda (pembrolizumab), Regardless of Tumor Type
- Evaluate.com 07.11.2018: Keytruda’s chance to take on Tecentriq in breast cancer
- FDA News Release 23.05.2017: FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic Feature
- Gelbe Liste: Wirkstoffinformationen Pembrolizumab
- Gesundheitsinformation.de: Suche nach Keytruda
- Ovariancancernewstoday: Pembrolizumab
- Roche: Der PD1-Signalweg
- Wikipedia: Pembrolizumab
Siehe auch in diesem Wiki:
- Lenvatinib
- Bronchialkarzinom
- Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom
- Endometriumkarzinom
- Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
- Hodgkin-Lymphom (HL)
- Magenkarzinom
- Melanom
- Merkelzellkarzinom (MCC)
- Pleuramesotheliom
- Urothelkarzinom
- Zervixkarzinom
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Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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