Pembrolizumab (Keytruda®)

Erstellt am 27 Jun 2018 13:09
Zuletzt geändert: 04 Jun 2021 09:31

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler "anti-programmed cell death-1" (PD-1)- Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region), welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen-Hamster-Ovarialzellen ("CHO- Zellen") hergestellt wird.
Pembrolizumab bindet an den PD-1 Rezeptor und verhindert damit die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1.

Fachinfos

Tumorarten - Zulassungen:

Europa:

Pembrolizumab (Keytruda®) ist in Deutschland bzw. EU-weit in folgenden Indikationen bei Erwachsenen zugelassen:
Melanom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Urothelkarzinom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinfo).
Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms bei Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bei Erwachsenen angezeigt.

In Europa zurückgezogene Zulassungsanträge


Newsfeed der EMA zu Keytruda

{"module":"feed\/FeedModule","params":{"src":"https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/individual-human-medicine.xml\/15386","limit":"10"}}

USA:

In den USA bestehen noch Zulassungen für:

  1. Alle Tumore, bei denen eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability-high = MSI-H) oder eine "mismatch repair"-Defizienz nachgewiesen ist und die nicht resektabel oder metastasiert sind.
  2. Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom des Mediastinums (Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma, PMBCL)
  3. Magenkarzinom (Keytruda.com: Gastric Cancer)
  4. Merkelzellkarzinom (MCC)
  5. Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
  6. Zervixkarzinom
Außerdem können Patienten mit Orothelkarzinomen, die keine Platinhalte Chemotherapie erhalten können, mit Keytruda behnadelt werden. Dazu heißt es aber in der US-Fachinfo: This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials.

Nutzenbewertung

Studien

Generelle Literatur

MSI

Einzelne Tumorarten

  • Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei Brustkrebs - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
  • Suchformel: "pembrolizumab"[All Fields] AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[tiab] AND "neoplasms"[tiab]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[tiab] AND "cancer"[tiab]) OR "breast cancer"[tiab])
  • Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei fortgeschrittenem SCLC - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
  • Suchformel: ("small cell lung carcinoma"[MeSH Terms] OR "small cell lung cancer"[tiab] OR sclc[tiab]) AND "pembrolizumab"[All Fields] AND (advanced[tiab] OR progressive[tiab] OR extensive[tiab] OR relapsed[tiab] OR refractory[tiab] OR metastatic[tiab] OR metastacizing[tiab] OR metastaseous[tiab] OR metastases[tiab] OR metastasized[tiab] OR metastasizing[tiab] OR metastazise[tiab] OR metastazised[tiab] OR metastazising[tiab] OR palliative[tiab] OR recurrent[tiab] OR resistive[tiab] OR failed[tiab]) NOT "non-small"[tiab]

Bronchialkarzinom

Brustkrebs, triple-negativ

Kommentar zu Adams 2018 …

Results: All enrolled patients (N = 170) were women, 61.8% had PD-L1-positive tumors, and 43.5% had received ≥3 previous lines of therapy for metastatic disease. ORR (95% CI) was 5.3% (2.7-9.9) in the total and 5.7% (2.4-12.2) in the PD-L1-positive populations. Disease control rate (95% CI) was 7.6% (4.4-12.7) and 9.5% (5.1-16.8), respectively. Median duration of response was not reached in the total (range, 1.2+-21.5+) and in the PD-L1-positive (range, 6.3-21.5+) populations. Median PFS was 2.0 months (95% CI, 1.9-2.0), and the 6-month rate was 14.9%. Median OS was 9.0 months (95% CI, 7.6-11.2), and the 6-month rate was 69.1%. Treatment-related adverse events occurred in 103 (60.6%) patients, including 22 (12.9%) with grade 3 or 4 AEs. There were no deaths due to AEs.
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy demonstrated durable antitumor activity in a subset of patients with previously treated mTNBC and had a manageable safety profile.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)

All 84 patients enrolled were women, and 73 (86.9%) received prior (neo)adjuvant therapy. Fifty-three (63.1%) patients had treatment-related adverse events (AEs), including 8 patients (9.5%) with grade 3 severity; no patients experienced grade 4 AEs or died because of treatment-related AEs. Four patients had a complete response and 14 had a partial response, for an objective response rate of 21.4% (95% CI 13.9-31.4). Of the 13 patients with stable disease, 2 had stable disease lasting ≥24 weeks, for a disease control rate of 23.8% (95% CI 15.9-34.0). At data cut-off, 8 of 18 (44.4%) responses were ongoing, and median duration of response was 10.4 months (range 4.2 to 19.2+). Median progression-free survival was 2.1 months (95% CI 2.0-2.2), and median overall survival was 18.0 months (95% CI 12.9-23.0).
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy had a manageable safety profile and showed durable antitumor activity as first-line therapy for patients with PD-L1-positive mTNBC.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)

KEYNOTE-522 (NCT03036488) is a phase III study of pembro+chemo vs placebo+chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs placebo as adjuvant treatment in pts with TNBC.

Gliome des ZNS

Hochgradige Gliome, einschließlich des anaplastischen Oligodendroglioms, stellen die häufigsten bösartigen Neubildungen des zentralen Nervensystems beim Erwachsenen dar. Die Standardbehandlung des anaplastischen Oligodendroglioms besteht aus maximaler chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und anschließender Chemotherapie. Trotz multimodaler Behandlung kann es theoretisch in allen Fällen zu einem Rezidiv kommen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wie Pembrolizumab zeigten bei vielen Tumorarten vielversprechende Ergebnisse, insbesondere bei Vorliegen einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRd). In prospektiven Studien zu hochgradigen Gliomen wurde jedoch kein ICI-Nutzen gezeigt, obwohl kein Biomarker analysiert wurde. Hier beschreiben wir einen interessanten Fall eines rezidivierenden anaplastischen Oligodendroglioms mit MMRd und berichten über eine verlängerte Krankheitsstabilität während der Behandlung mit Pembrolizumab.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Ergebnisse: Wir analysierten die Expression von MMR-Proteinen im Tumorgewebe von 355 konsekutiven Patienten. Ein teilweiser und vollständiger immunhistochemischer Verlust von MMR-Proteinen wurde in 43/355 Proben (12,1 %) gefunden, und unter diesen zeigten 15 Fälle (4,2 %) einen vollständigen Verlust von mindestens einem MMR-Protein. Eine Veränderung der MSH2-Expression wurde in 55,8%, MSH6 in 46,5%, PMS2 in 34,9% und MLH1 in 30,2% gefunden. Eine Veränderung der MMR-Protein-Expression war statistisch häufiger bei anaplastischen Gliomen, bei rezidivierender Erkrankung, bei Patienten, die mit Temozolomid behandelt wurden, und bei IDH-mutierten Gliomen. Der immunhistochemische Verlust von MMR-Proteinen war nicht mit dem Überleben assoziiert, bereinigt um klinisch relevante Confounder.
Schlussfolgerungen: Der MMR-Protein-Expressionsstatus hatte keinen Einfluss auf das Überleben bei HGG-Patienten. Wir identifizierten klinische und molekulare Charakteristika, die mit dem immunhistochemischen Verlust der MMR-Proteinexpression korrelieren. Eine große Studie sollte durchgeführt werden, um ihre prädiktive Rolle für die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren in diesen Untergruppen von Patienten zu analysieren.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Hintergrund: Rezidivierende hochgradige Gliome bei Erwachsenen bleiben eine tödliche Krebserkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von weniger als 1 Jahr. In Ermangelung wirksamer Mittel wurde die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als potenziell vorteilhafter nächster Schritt für Rezidive mit hypermutiertem oder Mismatch-Reparatur-mutiertem Phänotyp angenommen. Die Rationale für ihren Einsatz basiert jedoch auf Fallberichten und Studien mit anderen Krebsarten.
Methoden: Wir überprüften 4 Fälle von hypermutierten oder Mismatch-Reparatur-mutierten rezidivierten hochgradigen Gliomen, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.
Ergebnisse: Alle Fälle hatten rezidivierende hochgradige Gliome, die entweder einen hypermutierten Phänotyp und/oder eine Mismatch-Reparatur-Mutation aufwiesen. Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren führte zu keinem signifikanten Ansprechen.
Schlussfolgerungen: Nach unserer Erfahrung sprechen hypermutierte oder Mismatch-Reparatur-mutierte hochgradige Gliome bei Erwachsenen nicht auf Checkpoint-Inhibitoren allein an. Diese fehlende Wirksamkeit steht im Einklang mit den wenig überzeugenden Ergebnissen klinischer Studien, die Checkpoint-Inhibitoren bei hochgradigen Gliomen untersuchten. Die Fallberichte von Respondern waren bei pädiatrischen Patienten mit Gliom und sind wahrscheinlich ein ganz anderer Subtyp.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass niedriggradige Gliome im Vergleich zu hochgradigen Gliomen eine geringere Anzahl an intra-tumoralen CD8-T-Zellen aufweisen, was möglicherweise mit einem verminderten T-Zell-Trafficking zusammenhängt. Wir haben keine Hinweise auf eine ausgeprägte Tumorreaktivität von T-Zellen in beiden Tumortypen gefunden. Das weitgehende Fehlen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) bei niedriggradigen Gliomen legt nahe, dass Checkpoint-Inhibitoren bei diesem Tumortyp derzeit wahrscheinlich keine klinische Wirksamkeit haben.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

SCHLUSSFOLGERUNG:
Eine Untergruppe von rezidivierten MMRd HGG könnte von Pem profitieren, insbesondere anaplastische Gliome. Es zeigte sich ein Trend für ein längeres PFS und OS bei PTS mit aMMRd. Analysen zur Identifizierung weiterer molekularer prädiktiver Faktoren sind im Gange.

Melanom

RESULTS:
At a median follow-up of 15 months, pembrolizumab was associated with significantly longer recurrence-free survival than placebo in the overall intention-to-treat population (1-year rate of recurrence-free survival, 75.4% [95% confidence interval {CI}, 71.3 to 78.9] vs. 61.0% [95% CI, 56.5 to 65.1]; hazard ratio for recurrence or death, 0.57; 98.4% CI, 0.43 to 0.74; P<0.001) and in the subgroup of 853 patients with PD-L1-positive tumors (1-year rate of recurrence-free survival, 77.1% [95% CI, 72.7 to 80.9] in the pembrolizumab group and 62.6% [95% CI, 57.7 to 67.0] in the placebo group; hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.42 to 0.69; P<0.001). Adverse events of grades 3 to 5 that were related to the trial regimen were reported in 14.7% of the patients in the pembrolizumab group and in 3.4% of patients in the placebo group. There was one treatment-related death due to myositis in the pembrolizumab group.
CONCLUSIONS:
As adjuvant therapy for high-risk stage III melanoma, 200 mg of pembrolizumab administered every 3 weeks for up to 1 year resulted in significantly longer recurrence-free survival than placebo, with no new toxic effects identified. (Funded by Merck; ClinicalTrials.gov number, NCT02362594 ; EudraCT number, 2014-004944-37 .).

FINDINGS:
Seven (18%) of 40 patients with soft-tissue sarcoma had an objective response, including four (40%) of ten patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma, two (20%) of ten patients with liposarcoma, and one (10%) of ten patients with synovial sarcoma.
INTERPRETATION:
The primary endpoint of overall response was not met for either cohort. However, pembrolizumab showed encouraging activity in patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma or dedifferentiated liposarcoma. Enrolment to expanded cohorts of those subtypes is ongoing to confirm and characterise the activity of pembrolizumab.

G-BA Nutzenbewertung:

Ösophaguskarzinom

Keytruda: Withdrawal of the application to change the marketing authorisation for the use of Keytruda in the treatment of cancer of the oesophagus (food pipe).

Ovarialkarzinom

RESULTS:
Twenty-six patients (median age, 57.5 years) with PD-L1-positive advanced metastatic ovarian cancer received pembrolizumab; 38.5% had metastatic disease, and 73.1% previously received ≥3 lines of therapy. Treatment-related AEs (TRAEs) occurred in 19 (73.1%) patients, most commonly arthralgia (19.2%), nausea (15.4%), and pruritus (15.4%). One grade 3 TRAE (increased plasma transaminase level) occurred. No deaths and no treatment discontinuations due to TRAEs occurred. After a median follow-up duration of 15.4 months, ORR was 11.5% (1 complete response, 2 partial responses); 7 patients (26.9%) achieved stable disease. Median progression-free and overall survival were 1.9 (95% CI, 1.8-3.5) and 13.8 (95% CI, 6.7-18.8) months, respectively.
CONCLUSION:
Pembrolizumab conferred durable antitumor activity with manageable safety and toxicity in patients with advanced PD-L1-positive ovarian cancer and is under further investigation in an ongoing phase II trial, KEYNOTE-100.

Hierzu: MedPage Today SGO Meeting Coverage 2018: Studies Seek Role for Anti-PD-1 Drugs in Gyn Cancers

Pleuramesotheliom

FINDINGS:
As of June 20, 2016, 25 patients received pembrolizumab. 16 (64%) patients reported a treatment-related adverse event; the most common adverse event were fatigue (six [24%]), nausea (six [24%]), and arthralgia (five [20%]). Five (20%) patients reported grade 3 treatment-related adverse events. Three (12%) patients required dose interruption because of immune-related adverse events: one (4%) of 25 each had grade 3 rhabdomyolysis and grade 2 hypothyroidism; grade 3 iridocyclitis, grade 1 erythema multiforme, and grade 3 erythema; and grade 2 infusion-related reaction. No treatment-related deaths or discontinuations occurred. Five (20%) patients had a partial response, for an objective response of 20% (95% CI 6·8-40·7), and 13 (52%) of 25 had stable disease. Responses were durable (median response duration 12·0 months [95% CI 3·7 to not reached]); two patients remained on treatment at data cutoff.

The results from this phase 1b KEYNOTE-028 trial, showing clinical benefit in a proportion of patients with PD-L1-positive malignant pleural mesothelioma, indicate that further assessment of pembrolizumab in this patient group is warranted, and several phase 2 trials have been initiated.
KEYNOTE-158 (NCT02628067) is an ongoing, multinational, phase 2 basket trial designed to assess biomarkers predictive of response to pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) in several rare, advanced, solid tumours, including malignant pleural mesothelioma, not limited by tumour PD-L1 expression.
Another Trial (KEYNOTE-139, NCT02399371) is assessing the activity of fixed-dose pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) as a second-line therapy for advanced malignant mesothelioma.
Additionally, a third phase 2 active-comparator trial (NCT02784171) will explore the efficacy of first-line therapy with pembrolizumab versus either cisplatin and pemetrexed or the pembrolizumab-cisplatin-pemetrexed combination for advanced malignant mesothelioma.
These ongoing studies are using the updated dose of 200 mg every 3 weeks for pembrolizumab. Although weight-based dosing was used in the KEYNOTE-028 trial, Population pharmacokinetics and exposure–response modelling have since shown that a fixed dose of 200 mg every 3 weeks would provide a similar exposure distribution to a 2 mg/kg dose delivered every 3 weeks.

NCT02959463 - Adjuvant Pembrolizumab After Radiation Therapy for Lung-Intact Malignant Pleural Mesothelioma

Suche nach klinischen Studien zu Pembrolizumab bei Pleuramesotheliom

Urothelzellkarzinom

G-BA Nutzenbewertung:

Für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei erwachsenen Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Weblinks

Siehe auch in diesem Wiki:


Alle Darstellungen medizinischer Sachverhalte, Erkrankungen und Behinderungen und deren sozialmedizinische Einordnung und Kommentierungen hier im Wiki dienen nicht einer "letzt begründenden theoretisch-wissenschaftlichen Aufklärung", sondern sind frei nach Karl Popper "Interpretationen im Licht der Theorien."
Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
Alle medizinischen Aussagen und Informationen in diesem Wiki dienen nicht der medizinischen Beratung und können und sollen eine persönliche fachliche ärztliche Beratung nicht ersetzen!



Neue Seite anlegen

Sofern nicht anders angegeben, steht der Inhalt dieser Seite unter Lizenz Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 License