Pembrolizumab (Keytruda®)

Erstellt am 27 Jun 2018 13:09
Zuletzt geändert: 05 Aug 2020 13:01

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler "anti-programmed cell death-1" (PD-1)- Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region), welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen-Hamster-Ovarialzellen ("CHO- Zellen") hergestellt wird.
Pembrolizumab bindet an den PD-1 Rezeptor und verhindert damit die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1.

Fachinfos

Tumorarten - Zulassungen:

Europa:

Pembrolizumab (Keytruda®) ist in Deutschland bzw. EU-weit in folgenden Indikationen bei Erwachsenen zugelassen:

  1. als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms oder
  2. als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion oder
  3. als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen oder
  4. in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen oder
  5. in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC oder
  6. als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie (Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.) oder
  7. als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, oder
  8. als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie oder
  9. als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind. Allerdings ist diese Zulassung in Europa beschränkt auf Urothelkarzinome, bei denen eine PDL1-Expression nachgewiesen werden konnte. Die Empfehlung zur Beschränkung der Zulassung auf PDL1-positve Urothelkarzinome wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA mit Pressemitteilung vom 01.06.2018 begründet: Zwischenergebnisse noch laufender Studien (KEYNOTE-361 und IMvigor130) hatten ein verringertes Überleben unter einer Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zur Standard-Chemotherapie gezeigt, wenn die Tumoren eine schwache Expression von PD-L1 <10% im "combined positive score" (CPS) aufwiesen.
  10. als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie
  11. in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC).

In Europa zurückgezogene Zulassungsanträge


Newsfeed der EMA zu Keytruda

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USA:

In den USA bestehen noch Zulassungen für:

  1. Alle Tumore, bei denen eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability-high = MSI-H) oder eine "mismatch repair"-Defizienz nachgewiesen ist und die nicht resektabel oder metastasiert sind.
  2. Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom des Mediastinums (Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma, PMBCL)
  3. Magenkarzinom
  4. Merkelzellkarzinom (MCC)
  5. Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
  6. Zervixkarzinom
Außerdem können Patienten mit Orothelkarzinomen, die keine Platinhalte Chemotherapie erhalten können, mit Keytruda behnadelt werden. Dazu heißt es aber in der US-Fachinfo: This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials.

Nutzenbewertung

Studien

Generelle Literatur

MSI

Einzelne Tumorarten

  • Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei Brustkrebs - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
  • Suchformel: "pembrolizumab"[All Fields] AND ("breast neoplasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[tiab] AND "neoplasms"[tiab]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[tiab] AND "cancer"[tiab]) OR "breast cancer"[tiab])
  • Direktsuche in Pubmed nach Pembrolizumab bei fortgeschrittenem SCLC - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
  • Suchformel: ("small cell lung carcinoma"[MeSH Terms] OR "small cell lung cancer"[tiab] OR sclc[tiab]) AND "pembrolizumab"[All Fields] AND (advanced[tiab] OR progressive[tiab] OR extensive[tiab] OR relapsed[tiab] OR refractory[tiab] OR metastatic[tiab] OR metastacizing[tiab] OR metastaseous[tiab] OR metastases[tiab] OR metastasized[tiab] OR metastasizing[tiab] OR metastazise[tiab] OR metastazised[tiab] OR metastazising[tiab] OR palliative[tiab] OR recurrent[tiab] OR resistive[tiab] OR failed[tiab]) NOT "non-small"[tiab]

Bronchialkarzinom

Brustkrebs, triple-negativ

Kommentar zu Adams 2018 …

Results: All enrolled patients (N = 170) were women, 61.8% had PD-L1-positive tumors, and 43.5% had received ≥3 previous lines of therapy for metastatic disease. ORR (95% CI) was 5.3% (2.7-9.9) in the total and 5.7% (2.4-12.2) in the PD-L1-positive populations. Disease control rate (95% CI) was 7.6% (4.4-12.7) and 9.5% (5.1-16.8), respectively. Median duration of response was not reached in the total (range, 1.2+-21.5+) and in the PD-L1-positive (range, 6.3-21.5+) populations. Median PFS was 2.0 months (95% CI, 1.9-2.0), and the 6-month rate was 14.9%. Median OS was 9.0 months (95% CI, 7.6-11.2), and the 6-month rate was 69.1%. Treatment-related adverse events occurred in 103 (60.6%) patients, including 22 (12.9%) with grade 3 or 4 AEs. There were no deaths due to AEs.
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy demonstrated durable antitumor activity in a subset of patients with previously treated mTNBC and had a manageable safety profile.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)

All 84 patients enrolled were women, and 73 (86.9%) received prior (neo)adjuvant therapy. Fifty-three (63.1%) patients had treatment-related adverse events (AEs), including 8 patients (9.5%) with grade 3 severity; no patients experienced grade 4 AEs or died because of treatment-related AEs. Four patients had a complete response and 14 had a partial response, for an objective response rate of 21.4% (95% CI 13.9-31.4). Of the 13 patients with stable disease, 2 had stable disease lasting ≥24 weeks, for a disease control rate of 23.8% (95% CI 15.9-34.0). At data cut-off, 8 of 18 (44.4%) responses were ongoing, and median duration of response was 10.4 months (range 4.2 to 19.2+). Median progression-free survival was 2.1 months (95% CI 2.0-2.2), and median overall survival was 18.0 months (95% CI 12.9-23.0).
CONCLUSIONS: Pembrolizumab monotherapy had a manageable safety profile and showed durable antitumor activity as first-line therapy for patients with PD-L1-positive mTNBC.
CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02447003. (KEYNOTE-086)

KEYNOTE-522 (NCT03036488) is a phase III study of pembro+chemo vs placebo+chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs placebo as adjuvant treatment in pts with TNBC.

Melanom

RESULTS:
At a median follow-up of 15 months, pembrolizumab was associated with significantly longer recurrence-free survival than placebo in the overall intention-to-treat population (1-year rate of recurrence-free survival, 75.4% [95% confidence interval {CI}, 71.3 to 78.9] vs. 61.0% [95% CI, 56.5 to 65.1]; hazard ratio for recurrence or death, 0.57; 98.4% CI, 0.43 to 0.74; P<0.001) and in the subgroup of 853 patients with PD-L1-positive tumors (1-year rate of recurrence-free survival, 77.1% [95% CI, 72.7 to 80.9] in the pembrolizumab group and 62.6% [95% CI, 57.7 to 67.0] in the placebo group; hazard ratio, 0.54; 95% CI, 0.42 to 0.69; P<0.001). Adverse events of grades 3 to 5 that were related to the trial regimen were reported in 14.7% of the patients in the pembrolizumab group and in 3.4% of patients in the placebo group. There was one treatment-related death due to myositis in the pembrolizumab group.
CONCLUSIONS:
As adjuvant therapy for high-risk stage III melanoma, 200 mg of pembrolizumab administered every 3 weeks for up to 1 year resulted in significantly longer recurrence-free survival than placebo, with no new toxic effects identified. (Funded by Merck; ClinicalTrials.gov number, NCT02362594 ; EudraCT number, 2014-004944-37 .).

FINDINGS:
Seven (18%) of 40 patients with soft-tissue sarcoma had an objective response, including four (40%) of ten patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma, two (20%) of ten patients with liposarcoma, and one (10%) of ten patients with synovial sarcoma.
INTERPRETATION:
The primary endpoint of overall response was not met for either cohort. However, pembrolizumab showed encouraging activity in patients with undifferentiated pleomorphic sarcoma or dedifferentiated liposarcoma. Enrolment to expanded cohorts of those subtypes is ongoing to confirm and characterise the activity of pembrolizumab.

G-BA Nutzenbewertung:

Ösophaguskarzinom

Keytruda: Withdrawal of the application to change the marketing authorisation for the use of Keytruda in the treatment of cancer of the oesophagus (food pipe).

Ovarialkarzinom

RESULTS:
Twenty-six patients (median age, 57.5 years) with PD-L1-positive advanced metastatic ovarian cancer received pembrolizumab; 38.5% had metastatic disease, and 73.1% previously received ≥3 lines of therapy. Treatment-related AEs (TRAEs) occurred in 19 (73.1%) patients, most commonly arthralgia (19.2%), nausea (15.4%), and pruritus (15.4%). One grade 3 TRAE (increased plasma transaminase level) occurred. No deaths and no treatment discontinuations due to TRAEs occurred. After a median follow-up duration of 15.4 months, ORR was 11.5% (1 complete response, 2 partial responses); 7 patients (26.9%) achieved stable disease. Median progression-free and overall survival were 1.9 (95% CI, 1.8-3.5) and 13.8 (95% CI, 6.7-18.8) months, respectively.
CONCLUSION:
Pembrolizumab conferred durable antitumor activity with manageable safety and toxicity in patients with advanced PD-L1-positive ovarian cancer and is under further investigation in an ongoing phase II trial, KEYNOTE-100.

Hierzu: MedPage Today SGO Meeting Coverage 2018: Studies Seek Role for Anti-PD-1 Drugs in Gyn Cancers

Pleuramesotheliom

FINDINGS:
As of June 20, 2016, 25 patients received pembrolizumab. 16 (64%) patients reported a treatment-related adverse event; the most common adverse event were fatigue (six [24%]), nausea (six [24%]), and arthralgia (five [20%]). Five (20%) patients reported grade 3 treatment-related adverse events. Three (12%) patients required dose interruption because of immune-related adverse events: one (4%) of 25 each had grade 3 rhabdomyolysis and grade 2 hypothyroidism; grade 3 iridocyclitis, grade 1 erythema multiforme, and grade 3 erythema; and grade 2 infusion-related reaction. No treatment-related deaths or discontinuations occurred. Five (20%) patients had a partial response, for an objective response of 20% (95% CI 6·8-40·7), and 13 (52%) of 25 had stable disease. Responses were durable (median response duration 12·0 months [95% CI 3·7 to not reached]); two patients remained on treatment at data cutoff.

The results from this phase 1b KEYNOTE-028 trial, showing clinical benefit in a proportion of patients with PD-L1-positive malignant pleural mesothelioma, indicate that further assessment of pembrolizumab in this patient group is warranted, and several phase 2 trials have been initiated.
KEYNOTE-158 (NCT02628067) is an ongoing, multinational, phase 2 basket trial designed to assess biomarkers predictive of response to pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) in several rare, advanced, solid tumours, including malignant pleural mesothelioma, not limited by tumour PD-L1 expression.
Another Trial (KEYNOTE-139, NCT02399371) is assessing the activity of fixed-dose pembrolizumab (200 mg every 3 weeks) as a second-line therapy for advanced malignant mesothelioma.
Additionally, a third phase 2 active-comparator trial (NCT02784171) will explore the efficacy of first-line therapy with pembrolizumab versus either cisplatin and pemetrexed or the pembrolizumab-cisplatin-pemetrexed combination for advanced malignant mesothelioma.
These ongoing studies are using the updated dose of 200 mg every 3 weeks for pembrolizumab. Although weight-based dosing was used in the KEYNOTE-028 trial, Population pharmacokinetics and exposure–response modelling have since shown that a fixed dose of 200 mg every 3 weeks would provide a similar exposure distribution to a 2 mg/kg dose delivered every 3 weeks.

NCT02959463 - Adjuvant Pembrolizumab After Radiation Therapy for Lung-Intact Malignant Pleural Mesothelioma

Suche nach klinischen Studien zu Pembrolizumab bei Pleuramesotheliom

Urothelzellkarzinom

G-BA Nutzenbewertung:

Für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei erwachsenen Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

Weblinks

Siehe auch in diesem Wiki:


Alle Darstellungen medizinischer Sachverhalte, Erkrankungen und Behinderungen und deren sozialmedizinische Einordnung und Kommentierungen hier im Wiki dienen nicht einer "letzt begründenden theoretisch-wissenschaftlichen Aufklärung", sondern sind frei nach Karl Popper "Interpretationen im Licht der Theorien."
Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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