Checkpoint-Inhibitoren, PD-1 und PD-L1-Antikörper

Erstellt am 16 May 2019 21:51
Zuletzt geändert: 09 Feb 2021 11:21

Immun-Checkpoints bremsen Immunzellantworten (negative Regulation). Programmed Cell Death Protein 1:Programmed Death Ligand 1 (PD-1:PD-L1) und zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4; CTLA-4):B7-1 gehören zu den wichtigsten Immun-Checkpoint-Signalwegen.
Checkpoint-Inhibitoren sind Antikörper, die Bremsen in diesen Immun-Checkpoint-Signalwegen lösen sollen. Die PD1 bzw. PD-L1-Antikörper gehören ebenso wie der in Europa zugelassene CTLA-4-Antikörper Ipilimumab zur so genannten "B7"-Checkpoint-Regulator-Familie, auch "B7-CD28 Superfamilie" genannt.

PD1 versus PD-L1

Unterschiede zwischen programmierten Zelltodprotein-1 (PD-1) und programmierten Zelltodligand-1 (PD-L1) Checkpoint-Inhibitoren:

Hersteller von anti-PD-1-Inhibitoren sind Bristol-Myers Squibb (Nivolumab), Merck (Pembrolizumab, Avelumab), und Regeneron.
Vorteile der anti-PD-1-Inhibitoren bestehen u.a. in ihrer Fähigkeit, PD-1 auf zirkulierenden T-Zellen zu blockieren, wodurch die durch PD-1 ausgelöste negative Signalgebung umgekehrt wird.

Unternehmen, die Anti-PD-L1-Wirkstoffe entwickeln, sind EMD Serono, AstraZeneca (Durvalumab), Genentech, ROCHE (Atezolizumab)
PD-L1-Inhibitoren weisen, im Vergleich zu anti-PD-1-Inhibitoren, verschiedene Limitationen auf:
(a) Sie müssen in die Tumormikroumgebung eindringen, was bei einigen Tumortypen aufgrund von Stroma und veränderter Durchblutung schwierig sein kann.
(b) sie blockieren nur PD-L1 und nicht PD-L2; und
(c) PD-L1 kann durch einige Medikamente hochreguliert werden, ein Ergebnis, das es möglicherweise schwieriger macht, das Ziel zu blockieren.

Literatur zur Effektivität von PD1 versus PD-L1

TAKE-HOME-BOTSCHAFT von PracticeUpdate®:
Die Autoren dieser systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von 19 randomisierten klinischen Studien mit 11.379 Patienten untersuchten den Einsatz von PD-1-Immuntherapie im Vergleich zu PD-L1-Immuntherapie bei verschiedenen Tumorarten.
Die Anti-PD-1-Therapie war im Vergleich zur Anti-PD-L1-Therapie mit einem besseren Gesamtüberleben (HR, 0,75; P<.001) und progressionsfreien Überleben (HR, 0,73; P=.02) assoziiert. Die Sicherheitsprofile waren ähnlich.
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Inhibitoren der PD-1-Signalübertragung haben die Krebstherapie revolutioniert. PD-1- und PD-L1-Antikörper sind für die Behandlung von Krebs zugelassen. Bislang wurden therapeutische PD-1-Inhibitoren nicht in einem funktionellen Assay verglichen. Wir verwendeten eine effiziente T-Zell-Reporter-Plattform, um die Wirksamkeit von fünf klinisch eingesetzten PD-1-Inhibitoren zur Blockierung der PD-1-Signalübertragung zu untersuchen. Die halbmaximal wirksamen Konzentrationen (EC50) für Nivolumab und Pembrolizumab lagen bei 76,17 ng/ml (95% CI 64,95-89,34 ng/ml) bzw. 39,90 ng/ml (34,01-46,80 ng/ml). Die EC50-Werte der PD-L1-Inhibitoren lagen bei 6,46 ng/ml (5,48-7,61 ng/ml), 6,15 ng/ml (5,24-7,21 ng/ml) und 7,64 ng/ml (6,52-8,96 ng/ml) für Atezolizumab, Avelumab bzw. Durvalumab. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein funktioneller Test zur Bewertung von Antikörpern, die auf die PD-1-Hemmung in vitro abzielen, ergab, dass Pembrolizumab ein etwas effektiverer PD-1-Blocker ist als Nivolumab und dass PD-L1-Antikörper den PD-1-Antikörpern bei der Umkehrung der PD-1-Signalisierung überlegen sind.
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Kombination interagierender/konkurrierender Signalwege

Krebs ist aufgrund seiner hohen Morbidität und Mortalität ein großes globales Gesundheitsproblem. Obwohl viele Chemotherapeutika untersucht und in klinischen Studien oder in der Klinik eingesetzt wurden, ist ihre Anwendung aufgrund ihrer toxischen Nebenwirkungen und schlechten Verträglichkeit begrenzt. Monoklonale Antikörper, die spezifisch für die Immun-Checkpoints PD-1 und PD-L1 sind, wurden für die Behandlung verschiedener Tumore zugelassen. Die Anwendung von PD-1/PD-L1-Inhibitoren ist jedoch nach wie vor suboptimal, so dass eine weitere Strategie ins Blickfeld rückt, nämlich die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit anderen Wirkstoffen, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen. Verschiedene neuartige, vielversprechende Ansätze befinden sich inzwischen in der klinischen Erprobung, sozusagen als Sahnehäubchen. Diese Übersicht fasst relevante Untersuchungen zu kombinatorischen Therapeutika auf Basis der PD-1/PD-L1-Inhibition zusammen.
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Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) - wie z. B. Antikörper gegen den programmierten Zelltod-1 (PD-1), gegen seinen Liganden PD-L1 oder gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein-4 (CTLA-4) - sind eine sich entwickelnde Behandlungsoption für verschiedene Krebsarten, aber nur eine begrenzte Anzahl von Patienten profitiert von einer solchen Therapie. Präklinische Studien haben nahegelegt, dass die Kombination von PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren mit entweder zytotoxischer Chemotherapie oder Antikörpern gegen CTLA-4 eine vielversprechende Behandlungsstrategie für fortgeschrittenen Krebs darstellt. In der Tat wurden Kombinationen aus zytotoxischer Chemotherapie und PD-1/PD-L1-Inhibitoren zugelassen und werden nun in der klinischen Praxis zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und kleinzelligem Lungenkrebs auf der Grundlage positiver Ergebnisse groß angelegter klinischer Studien eingesetzt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Kombination von Antikörpern gegen CTLA-4 (Ipilimumab) und gegen PD-1 (Nivolumab) bei Patienten mit Melanom oder Nierenzellkarzinom einen Überlebensvorteil bringt. In mehreren laufenden klinischen Studien wird die ICI-Kombinationstherapie im Vergleich zur Standardtherapie auch bei anderen Tumorarten untersucht. Die Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich einen ausreichenden Nutzen aus einer PD-1/PD-L1-Inhibitor-Monotherapie erzielen, bleibt jedoch eine Herausforderung, wobei die Etablierung neuartiger ergänzender Biomarker erforderlich ist. Präklinische und klinische Untersuchungen zu immunbedingten Nebenwirkungen der ICI-Kombinationstherapie sind ebenfalls erforderlich, um Managementstrategien zu etablieren. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir die aktuelle Landschaft der Kombinationstherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren plus entweder zytotoxischer Chemotherapie oder CTLA-4-Inhibitoren zusammen, um den Nutzen und die offenen klinischen Fragen im Zusammenhang mit einer solchen Behandlung zu klären.
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Angiogenese-Hemmer

Krebsimmuntherapien (CIT) mit Antikörpern, die auf die Achse aus programmiertem Zelltod-1-Protein (PD-1)/programmiertem Zelltod-1-Ligand 1 (PD-L1) abzielen, haben den Standard der Behandlung bei verschiedenen Krebsarten verändert. Dauerhafte Antitumorantworten wurden jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten beobachtet, was auf das Vorhandensein anderer hemmender Mechanismen hinweist, die die Krebsimmunität einschränken. Daher werden neue therapeutische Strategien benötigt, die auf andere immunsuppressive Mechanismen abzielen, um die Antikrebsimmunität zu verbessern und den klinischen Nutzen von CIT bei Patienten zu maximieren, die gegen eine Immun-Checkpoint-Inhibition resistent sind. Präklinische und klinische Studien haben Anomalien in der Tumormikroumgebung (TME) identifiziert, die die Wirksamkeit der PD-1/PD-L1-Blockade negativ beeinflussen können. Angiogene Faktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) treiben die Immunsuppression im TME voran, indem sie vaskuläre Anomalien induzieren, die Antigenpräsentation und Immuneffektorzellen unterdrücken oder die immunsuppressive Aktivität von regulatorischen T-Zellen, myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen und Tumor-assoziierten Makrophagen verstärken. Im Gegenzug können immunsuppressive Zellen die Angiogenese fördern und so einen Teufelskreis der unterdrückten Antitumor-Immunität schaffen. Die VEGF-vermittelte Immunsuppression im TME und ihr negativer Einfluss auf die Wirksamkeit von CIT liefern eine therapeutische Rationale für die Kombination von PD-1/PD-L1-Antikörpern mit Anti-VEGF-Medikamenten, um das TME zu normalisieren. Eine Vielzahl von klinischen Studien wurde initiiert, um Kombinationen eines PD-1/PD-L1-Antikörpers mit einem Anti-VEGF bei einer Vielzahl von Krebsarten zu untersuchen. Kürzlich haben die positiven Ergebnisse von fünf Phase-III-Studien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Adenokarzinom), Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom gezeigt, dass Kombinationen von PD-1/PD-L1-Antikörpern und Anti-VEGF-Wirkstoffen die klinischen Ergebnisse im Vergleich zu den jeweiligen Behandlungsstandards signifikant verbessern. Solche Kombinationen wurden von den Gesundheitsbehörden zugelassen und gehören heute zu den Standardbehandlungsoptionen beim Nierenzellkarzinom, beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und beim Leberzellkarzinom. Eine Fülle weiterer randomisierter Studien zu ähnlichen Kombinationen läuft derzeit. Hier diskutieren wir die prinzipiellen Mechanismen der VEGF-vermittelten Immunsuppression, die in präklinischen Modellen oder im Rahmen von translationalen klinischen Studien untersucht wurden. Wir diskutieren auch Daten aus kürzlich berichteten randomisierten klinischen Studien. Abschließend diskutieren wir, wie diese Konzepte und Ansätze weiter in die klinische Praxis integriert werden können, um die Ergebnisse der Immuntherapie für Krebspatienten zu verbessern.
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Chemotherapie

Schlussfolgerungen: Die Erstlinienbehandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) + Platin-basierter Chemotherapie (CT) scheint bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC) der CT allein überlegen zu sein, außer bei Patienten, die bereits bei der Diagnose Hirnmetastasen aufwiesen.

Epigenetische Wirkstoffe

Immuntherapiestrategien, die auf den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1)/programmierten Zelltod 1 (PD-1) -Weg abzielen, haben in der klinischen Behandlung bemerkenswerte Erfolge bei der Behandlung verschiedener Krebsarten erzielt. Aufgrund der Heterogenität von Tumoren und individuellen Immunsystemen zeigt die PD-L1/PD-1-Blockade jedoch bei vielen Patienten immer noch langsame Ansprechraten bei der Kontrolle maligner Erkrankungen. Die zunehmende Evidenz hat gezeigt, dass ein effektives Ansprechen auf eine Anti-PD-L1/Anti-PD-1-Therapie die Etablierung eines integrierten Immunzyklus erfordert. Eine Schädigung in irgendeinem Schritt des Immunzyklus ist eine der wichtigsten Ursachen für das Versagen der Immuntherapie. Beeinträchtigungen im Immunzyklus können durch epigenetische Modifikation wiederhergestellt werden, einschließlich der Umprogrammierung der Umgebung der tumorassoziierten Immunität, der Auslösung einer Immunantwort durch erhöhte Präsentation von Tumorantigenen und durch die Regulierung des T-Zell-Traffics und der Reaktivierung. Somit könnte eine rationale Kombination aus PD-L1/PD-1-Blockade und epigenetischen Wirkstoffen ein großes Potenzial bieten, das Immunsystem neu zu trainieren und die klinischen Ergebnisse der Checkpoint-Blockade-Therapie zu verbessern.

Inflammasomes

Es hat sich gezeigt, dass Inflammasome und Immun-Checkpoints an der Karzinogenese, dem Krebswachstum und dem Ansprechen auf eine Behandlung beteiligt sind. Daher hat sich die gezielte Bekämpfung von Zytokinen, die aus der Inflammasom-Aktivierung resultieren, wie z. B. Interleukin (IL)-1β, als neues Werkzeug im therapeutischen Arsenal erwiesen. Außerdem hat der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 die Behandlung einiger Krebspatienten revolutioniert. Die Aktivierung des Inflammasoms und die konsekutive Zytokinfreisetzung treten jedoch nur bei einigen Chemotherapien auf und Immun-Checkpoint-Inhibitoren wirken nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, was den Einsatz von Therapien, die auf diese Signalwege abzielen, einschränkt. Das wachsende Wissen über die Ineffizienz dieser Therapien brachte vor kurzem die Hypothese hervor, auf beide Signalwege zu zielen. In dieser Übersichtsarbeit geben wir einen Überblick über den Crosstalk zwischen Inflammasomen und Programmed Death-1 (PD-1)/Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1), der erklären könnte, wie diese beiden Signalwege sich gegenseitig bedingen und warum die Ausrichtung auf nur einen von ihnen bei einigen Patienten zu einer Ineffizienz der Krebsbehandlung führt.
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Zytokine

Die Zytokine der IL-12-Familie sind eine Gruppe einzigartiger heterodimerer Zytokine, zu denen IL-12, IL-23, IL-27, IL-35 und neuerdings auch IL-39 gehören. Jüngste Studien haben die Bedeutung der IL-12-Zytokine bei der Gestaltung von angeborenen und adaptiven Immunantworten bei Krebs untermauert und vielschichtige Rollen für verschiedene Mitglieder der IL-12-Familie identifiziert, die von Effektor- bis hin zu regulatorischen Immunfunktionen reichen. Diese Zytokine könnten als vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung von immunmodulatorischen Therapieansätzen dienen. Insgesamt kann IL-12 als Effektor-Zytokin betrachtet werden und es wurde festgestellt, dass es die Anti-Tumor-Immunität durch Aktivierung der Effektor-Th1-Antwort aktiviert, die für die Aktivierung zytotoxischer T- und NK-Zellen und die Tumor-Clearance erforderlich ist. IL-23 und IL-27 spielen eine duale Rolle in der Tumorimmunität, da sie sowohl Effektor-Immunantworten aktivieren als auch das Tumorwachstum durch Begünstigung der Immunsuppression fördern können. IL-35 ist ein potentes regulatorisches Zytokin und spielt eine weitgehend pro-tumorigene Rolle, indem es Effektor-T-Zellen hemmt. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir die neuesten Erkenntnisse über Zytokine der IL-12-Familie bei der Kontrolle des Tumorwachstums zusammen, wobei der Schwerpunkt auf der Immunregulation liegt. Wir unterstreichen die klinischen Implikationen für den Einsatz dieser Zytokine entweder im Rahmen einer Monotherapie oder in Kombination mit anderen konventionellen Therapien für eine effektivere Behandlung von Malignomen.
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Die Immuntherapie hat einen Paradigmenwechsel in der Behandlung mehrerer bösartiger Erkrankungen bewirkt, insbesondere die Blockade des programmierten Todes-1 (PD-1) und seines spezifischen Rezeptors/Liganden PD-L1, die die Behandlung einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen revolutioniert haben, aber signifikante dauerhafte Reaktionen treten nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, und andere Patienten sprechen nicht auf die Behandlung an. Selbst diejenigen, die anfänglich ansprechen, können trotz Erhaltungstherapie letztlich einen Rückfall erleiden. Es besteht ein erhebliches Potenzial für synergistische Kombinationen von Immun- und Chemotherapeutika mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in konventionellen Krebsbehandlungen. Die klinischen Erfahrungen mit dem Einsatz von Zytokinen in der klinischen Praxis weisen auf die Effizienz der Zytokintherapie in der Krebsimmuntherapie hin. Kombinierte Ansätze zur Verstärkung der Wirksamkeit der PD-L1/PD-1-Signalweg-Blockade mit verschiedenen Zytokinen wie Interleukin (IL)-2, IL-15, IL-21, IL-12, IL-10 und Interferon-α (IFN-α) können zusätzliche Vorteile bringen. In dieser Übersichtsarbeit wird der aktuelle Stand des Wissens über PD-1/PD-L1-Inhibitoren, der Stand der Literatur zur Kombination von Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern mit Zytokinen diskutiert. Abschließend wird darauf hingewiesen, dass neuartige therapeutische Ansätze, die auf der effizienten Kombination von rekombinanten Zytokinen mit der PD-L1/PD-1-Blockade-Therapie basieren, die antitumorale Immunantwort gegen verschiedene Malignome verstärken können.
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Prädiktive Marker und Tests

Mikrosatelitteninstabilität (MSI) und DNA-Mismatch-Reparatur (MMR)

Eine generelle Voraussetzung für das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist wahrscheinlich eine so genannte Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
Die englische Wikipedia definiert die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) so:

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist der Zustand der genetischen Hypermutabilität (Veranlagung zur Mutation), die aus einer gestörten DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) resultiert. Das Vorhandensein von MSI stellt einen phänotypischen Beweis dafür dar, dass die MMR nicht normal funktioniert.
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Bei malignen Gliomen ist der MMR-Status nicht aussagefähig bezüglich des MSI-Status:
Obwohl alle unsere Fälle bei der Immunhistochemie einen teilweisen oder vollständigen Verlust von MMR-Proteinen aufwiesen, waren sie mikrosatellitenstabil. Touat et al. haben kürzlich gezeigt, dass im Gegensatz zu kolorektalen Karzinomen, Gliome mit vollständigem oder partiellem MMR-Verlust nicht immer auch mikrosatelliten-instabil sind (kein MSI aufweisen). In der Tat, durch Einzelzell-Ganzgenomsequenzierung zeigten sie, dass MSI in Subklonen vorhanden sein kann und daher mit MSI-Assays nicht nachweisbar sein kann. Dies könnte erklären, warum die Tumoren in dieser Kohorte zwar einen MMR-Verlust, aber keine MSI auswiesen.
In der untersuchten Gruppe war ein einziger Fall mit gleichzeitigem kompletten Verlust von MSH6 und MSH2, der zugleich die höchste TMB (29,86 mut/Mb) unter den untersuchten Patienten aufwies. Auch dieser Patient zeigte kein Ansprechen auf Pembrolizumab. Das Fehlen von MSI könnte hier die Ursache gewesen sein.

… In vier der fünf Fälle, in denen MMR-Protein verloren ging, waren diese Bereiche MSI-hoch. Heterogene MMR-Immunhistochemie (fokal und/oder zonal innerhalb desselben Tumors oder zwischen invasiven und dysplastischen präinvasiven Bereichen) ist nicht immer auf Artefakte zurückzuführen und steht ausnahmslos im Zusammenhang mit dem MSI-high-Status in den Bereichen des Verlustes. Ein interessanter Aspekt dieser Studie ist das Vorhandensein von somatischen MSH6-Mutationen, unabhängig davon, ob die MSH6-Immunhistochemie-Färbung intakt oder verloren war.
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Die Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die durch einen Mangel des DNA-Mismatch-Repair-Systems (MMR) verursacht wird, ist die molekulare Anomalie, die in Tumoren im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom beobachtet wird. Das Lynch-Syndrom stellt eine der häufigsten Krebsprädispositionen beim Menschen dar und erfordert daher eine spezielle Betreuung und genetische Beratung.
Darüber hinaus hat sich die Forschung in letzter Zeit zunehmend auf den MMR-Mangel konzentriert, da er einen positiven prädiktiven Wert für die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICKi) bei metastasierenden Tumoren hat, unabhängig von deren primärem Ursprung. MSI hat sich auch als unabhängiger prognostischer Faktor bei verschiedenen Tumorarten erwiesen, der auch mit einem alternativen Ansprechen auf eine Chemotherapie assoziiert ist. Diese Beobachtungen haben viele medizinische Fachorganisationen dazu veranlasst, ein universelles Screening aller neu diagnostizierten kolorektalen Karzinome auf den dMMR/MSI-Status zu empfehlen, und immer mehr Beweise sprechen für die Bewertung von MSI in allen menschlichen Tumoren, unabhängig vom Ursprungsgewebe des Krebses.
Derzeit werden zwei Standard-Referenzmethoden, nämlich Immunhistochemie und Polymerase-Kettenreaktion, für den Nachweis des dMMR/MSI-Status empfohlen. Diese Methoden sind als initialer Screening-Test für dMMR/MSI bei kolorektalem Karzinom gleichermaßen gültig.
Bisher gibt es keine Empfehlung für den Nachweis von dMMR/MSI bei anderen Primärtumoren. In dieser Übersichtsarbeit werden wir einen umfassenden Überblick über die Methoden zur Bewertung des dMMR/MSI-Status von Tumoren beim kolorektalen Karzinom sowie bei anderen Tumorlokalisationen geben. Wir zeigen, dass die Bewertung dieses Status in einigen klinischen Umgebungen derzeit eine Herausforderung ist, mit der Notwendigkeit, die oben genannten Methoden in diesen spezifischen Kontexten zu verbessern.
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Tumormutationslast (TMB)

Für Pembrolizumab konnte ein Zusammenhang des Ansprechens mit der Tumormutationslast gezeigt werden:

Interpretation: Der tTMB-Hochstatus identifiziert eine Untergruppe von Patienten, die ein robustes Tumoransprechen auf die Pembrolizumab-Monotherapie haben könnten. tTMB könnte ein neuartiger und nützlicher prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf die Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit zuvor behandelten rezidivierten oder metastasierten fortgeschrittenen soliden Tumoren sein.
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Die Tumor-Mutationslast (TMB) ist ein nützlicher Biomarker zur Vorhersage der Prognose und der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs).
In dieser Studie wollten wir den prognostischen Wert der TMB und die mögliche Assoziation zwischen TMB und Immuninfiltration bei niedriggradigen Gliomen (LGGs) untersuchen. Somatische Mutations- und RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) wurden aus der Datenbank des Cancer Genome Atlas (TCGA) heruntergeladen. Die TMB wurde berechnet und die Patienten wurden in High- und Low-TMB-Gruppen eingeteilt.
Nach der Durchführung einer differenziellen Analyse zwischen Hoch- und Niedrig-Risiko-Gruppen identifizierten wir sechs Hub-TMB und immunbezogene Gene, die mit dem Gesamtüberleben in LGGs korreliert waren. Dann wurde eine Gene Set Enrichment Analysis durchgeführt, um signifikant angereicherte GO-Terme zwischen den beiden Gruppen zu screenen. Darüber hinaus wurde ein immunbezogenes Risiko-Score-System durch die LASSO-Cox-Analyse basierend auf den sechs Hub-Genen entwickelt und mit dem Chinese Glioma Genome Atlas-Datensatz validiert. Unter Verwendung der TIMER-Datenbank analysierten wir weiter systematisch die Beziehungen zwischen Mutanten der sechs Hub-Gene und dem Grad der Immuninfiltration sowie die Beziehungen zwischen dem immunbezogenen Risiko-Score-System und der immunen Mikroumgebung in LGGs.
Die Ergebnisse zeigten, dass TMB negativ mit OS korreliert war und hohe TMB die Immuninfiltration in LGGs hemmen könnte. Darüber hinaus konnte das Risiko-Score-System sowohl im Trainings- als auch im Validierungsdatensatz Patienten effektiv in Niedrig- und Hochrisikogruppen stratifizieren.
Die multivariate Cox-Analyse zeigte, dass TMB kein unabhängiger prognostischer Faktor war, der Risikoscore jedoch schon.
Eine höhere Infiltration von Immunzellen (B-Zellen, CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, neutrophile Granulozyten, Makrophagen und dendritische Zellen) und höhere Spiegel von Immun-Checkpoints (PD-1, CTLA-4, LAG-3 und TIM-3) wurden bei Patienten in der Hochrisikogruppe gefunden. Schließlich wurde ein neuartiges Nomogramm-Modell konstruiert und ausgewertet, um das Gesamtüberleben von LGG-Patienten zu schätzen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie neue Erkenntnisse über die Immuninfiltration in der Tumormikroumgebung und Immuntherapien für LGGs liefert.
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Weitere Literatur

Aus dem Text:
Unbeantwortet blieb, ob die FDA so viele Zulassungen auch auf die Anwendung ohne Biomarker hätte ausdehnen sollen, weil es in den "negativen Biomarker-Kohorten" immer auch ein paar Patienten mit Therapie-Ansprechen gab, anstatt darauf zu bestehen, dass größere Anstrengungen für die Schaffung einheitlicher und verläßlicher Biomarker-Tests unternommen werden. Es könnte argumentiert werden, dass dieses Vorgehen der FDA bei der Zulassung dazu geführt hat, dass Patienten mit Anti-PD-1 / PD-L1-Mitteln behandelt wurden, obwohl die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens wesentlich geringer war als die einer bedeutenden Toxizität.


Siehe auch in diesem Wiki:

Weblinks:


Alle Darstellungen medizinischer Sachverhalte, Erkrankungen und Behinderungen und deren sozialmedizinische Einordnung und Kommentierungen hier im Wiki dienen nicht einer "letzt begründenden theoretisch-wissenschaftlichen Aufklärung", sondern sind frei nach Karl Popper "Interpretationen im Licht der Theorien."
Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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