Nivolumab (Opdivo®)

Erstellt am 27 Jun 2018 14:01
Zuletzt geändert: 21 Mar 2023 14:25

Nivolumab ist ein immunregulatorischer Checkpoint-Blocker; es ist ein Antikörper gegen PD-1 (Programmed cell death 1). Liganden von PD-1 (PD-1L und PD-2L) werden auch von Tumorzellen exprimiert.

Fachinformationen

Zurückgezogene Zulassungen/Zulassungsanträge

Bis Juli 2020 zurückgezogen: Magenkarzinom, kolorektale Karzinome, HCC, Erstlinie bei metastasiertem NSCLC.


Newsfeed der EMA zu Opdivo

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Außerhalb Europas:

Tumorarten - Zulassungen - Studiendaten:

Bronchialkarzinom: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

  • Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen.

Bronchialkarzinom: Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

  • Keine Zulassung in Europa!
  • Zulassung in den USA für "patients with metastatic small cell lung cancer with progression after platinum-based chemotherapy and at least one other line of therapy." Es handelt sich um eine konditionale Zulassung: "This indication is approved under accelerated approval based on overall response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trials." Zugrunde lagen Daten der Studie Phase-1/2-Studie CheckMate-032 (NCT01928394):
    • Von 109 Patienten, die Nivolumab nach einer platinbasierten Chemotherapie und mindestens einer anderen vorherigen Therapie erhielten, sprachen 12% (n=13/109) auf die Behandlung an, die auf einer Bewertung durch einen Blinded Independent Central Review (BICR) beruhte, unabhängig von der PD-L1-Expression. Zwölf Patienten zeigten ein partielles Ansprechen (11%) und ein Patient ein vollständiges Ansprechen (0,9%). Unter diesen Respondern betrug die mediane Ansprechdauer 17,9 Monate.
    • Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen waren ausgeschlossen!
    • Die Behandlung mit Nivolumab wurde bei 10% der Patienten eingestellt, und eine Dosis wurde bei 25% der Patienten aufgrund einer Nebenwirkung nicht verabreicht. Schwere Nebenwirkungen traten bei 45% der Patienten auf.
    • Publikation: Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, Ott PA, Taylor M, Eder JP, Jäger D, Pietanza MC, Le DT, de Braud F, Morse MA, Ascierto PA, Horn L, Amin A, Pillai RN, Evans J, Chau I, Bono P, Atmaca A, Sharma P, Harbison CT, Lin CS, Christensen O, Calvo E. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-895. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30098-5. Epub 2016 Jun 4. Erratum in: Lancet Oncol. 2016 Jul;17 (7):e270. Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):e70.
    • Ready N, Farago AF, de Braud F, et al. Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent SCLC: CheckMate 032. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):237-244. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.003. Epub 2018 Oct 10.

CONCLUSIONS:
Nivolumab monotherapy provided durable responses and was well tolerated as a third- or later-line treatment for recurrent SCLC. These results suggest that nivolumab monotherapy is an effective third- or later-line treatment for this patient population.

  • Am 12.10.2018 gab Bristol-Myers Squibb Company die Topline-Ergebnisse der Phase-3-Studie CheckMate-331 (NCT02481830) bekannt, in der Opdivo (Nivolumab) im Vergleich zur aktuellen Standardbehandlung (Topotecan oder Amrubicin) bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), die nach einer platinbasierten Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben, untersucht wurde:
    • Die Studie erreichte nicht ihren primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) für Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie!
  • Es läuft noch die Phase-3-Studie CheckMate 451 (NCT02538666), in der eine Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab getestet wird.
  • Direktsuche in Pubmed nach Nivolumab bei fortgeschrittenem SCLC - funktioniert nicht in Internet Explorer oder Microsoft Edge!
  • Suchformel: ("small cell lung carcinoma"[MeSH Terms] OR "small cell lung cancer"[tiab] OR sclc[tiab]) AND ("nivolumab"[MeSH Terms] OR "nivolumab"[All Fields]) AND (advanced[tiab] OR progressive[tiab] OR extensive[tiab] OR relapsed[tiab] OR refractory[tiab] OR metastatic[tiab] OR metastacizing[tiab] OR metastaseous[tiab] OR metastases[tiab] OR metastasized[tiab] OR metastasizing[tiab] OR metastazise[tiab] OR metastazised[tiab] OR metastazising[tiab] OR palliative[tiab] OR recurrent[tiab] OR resistive[tiab] OR failed[tiab]) NOT "non-small"[tiab]

Hodgkin-Lymphom, Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

  • Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin.

Melanom

  • Monotherapie oder Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms.
    • Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt.
  • Adjuvante Behandlung des Melanoms - OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert.

Nierenzellkarzinom (RCC)

  • Kombination mit Cabozantinib in der Erstlinie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms
  • Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie.

Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN)

  • Monotherapie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie.

Pleuramesotheliom

  • Hier läuft momentan die Studie NCT03063450 - noch keine zugelassen Indikation und noch kein Antrag!

Urothelkarzinom

  • Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie.

Die Behandlung mit OPDIVO, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab, sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wird empfohlen, die Behandlung mit Nivolumab fortzusetzen bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

CHMP-Empfehlungen

Opdivo as monotherapy is indicated for the adjuvant treatment of adults with melanoma with involvement of lymph nodes or metastatic disease who have undergone complete resection (see section 5.1).

  • Zulassung zur adjuvanten Therapie beim Melanom am 30.07.2018!

Failed indications

  • Magenkarzinom: Für das Magenkarzinom wurde im Juli 2018 vom Hersteller Bristol-Myers Squibb ein Antrag auf Zulassungserweiterung zurückgezogen. Von der EMA-Webseite:

"… at the time of the withdrawal, the CHMP was of the opinion that a benefit of Opdivo in the treatment of stomach cancer had not been demonstrated."

  • Hepatozelluläres Karzinom: Für das HCC wurde im Juli 2018 eine negative Opinion ausgesprochen.
  • Glioblastom:

Omuro A, Brandes AA, Carpentier AF, Idbaih A, Reardon DA, Cloughesy T, Sumrall A, Baehring J, van den Bent M, Bähr O, Lombardi G, Mulholland P, Tabatabai G, Lassen U, Sepulveda JM, Khasraw M, Vauleon E, Muragaki Y, Di Giacomo AM, Butowski N, Roth P, Qian X, Fu AZ, Liu Y, Potter V, Chalamandaris AG, Tatsuoka K, Lim M, Weller M. Radiotherapy combined with nivolumab or temozolomide for newly diagnosed glioblastoma with unmethylated MGMT promoter: An international randomized phase III trial. Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):123-134. doi: 10.1093/neuonc/noac099. PMID: 35419607; PMCID: PMC9825306.
Auch in Kombination mit Radiotherapie bringt Nivolumab keinen Vorteil beim GBM; im Gegenteil war das mittlere Gesamtüberleben gegenüber Temozolomid und Radiotherapie kürzer.

Lim M, Weller M, Idbaih A, Steinbach J, Finocchiaro G, Raval RR, Ansstas G, Baehring J, Taylor JW, Honnorat J, Petrecca K, De Vos F, Wick A, Sumrall A, Sahebjam S, Mellinghoff IK, Kinoshita M, Roberts M, Slepetis R, Warad D, Leung D, Lee M, Reardon DA, Omuro A. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter. Neuro Oncol. 2022 Nov 2;24(11):1935-1949. doi: 10.1093/neuonc/noac116. PMID: 35511454; PMCID: PMC9629431.
Auch bei MGMT+ und in Kombination mit Radiotherapie und Temozolomid bringt Nivolumab keinen Vorteil beim GBM; im Gegenteil war das mittlere Gesamtüberleben gegenüber Temozolomid und Plazebo Radiotherapie kürzer (31,3 Monate, 95% CI, 28,6-34,8 für NIVO + RT + TMZ versus 33 Monate, 95% CI, 31,0-35,1) für Placebo + RT + TMZ.

Mit der Substanz Nivolumab wurde die "CheckMate 143-Studie" zur Behandlung des Glioblastoms durchgeführt, die anscheinend aber enttäuschende Ergebnisse erbracht hat.

Reardon DA, Omuro A, Brandes AA, et al. OS10.3 Randomized Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: CheckMate 143. Neuro-Oncology, Volume 19, Issue suppl_3, 1 May 2017, Pages iii21, https://doi.org/10.1093/neuonc/nox036.071
Entsprechende Meldung des NICE: NICE: Nivolumab for treating recurrent glioblastoma ID998:

The company have advised NICE that CheckMate -143, a randomised phase 3 clinical trial evaluating the efficacy and safety of nivolumab in patients with first recurrence of glioblastoma multiforme, did not meet its primary endpoint of improved overall survival compared to bevacizumab monotherapy and therefore they will not be seeking regulatory approval from the European Medicines Authority for this indication at this time. Therefore, NICE has decided to suspend this appraisal from its work programme. As this appraisal has been referred to NICE we will continue to monitor any development and will update interested parties if the situation changes. In addition, the company has ongoing clinical trials in newly-diagnosed glioblastoma multiforme (CheckMate -498 and CheckMate -548). These trials are moving forward as planned.

Im Mai 2019 gab Bristol-Myers-Squibb bekannt, dass auch die Phase-3-Studie CheckMate-498 negativ verlaufen ist.
In dieser Studie wurde Nivolumab plus Bestrahlung verglichen mit der Standardradiochemotherapie nach Stupp bei neu diagnostizierten, MGMT-Promotor-negativen (unmethylierten) Patienten.
Die Studie verfehlte den primären Endpunkt.

Studien

Zervixkarinom

Siehe auch:

Weblinks

News

  • Newsfeed der EMA zu Opdivo (Achtung: ersetzt den Inhalt des aktuellen Tab/der aktuellen Registerkarte!):
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Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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