Kaftrio (Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor)

Erstellt am 13 Dec 2022 18:20
Zuletzt geändert: 13 Dec 2022 19:24

Zulassungen und Substanzen

  • Kaftrio (Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor), seit 2020, Zulassung EU ab 6 Jahren seit 01/2022, Bedingung: mindestens 1 F508del Mutation.
    • EMA: EPAR Kraftrio
    • Aus dem Zulassungstext.
    • "Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 150 mg Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 12 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen…"

(in den USA und Kanada: Handelsname Trikafta. Zugelassene Indikation: "Cystic fibrosis: Treatment of cystic fibrosis in patients ≥6 years of age who have at least one F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene or a mutation in the CFTR gene that is responsive based on in vitro data.")

Kalydeco (Ivacaftor), seit 2012, Zulassung in EU ab 4 Monaten, nur bei bestimmten Gatingmutationen und R117H

Symkevi (Tezacaftor und Ivacaftor), seit 2018, Zulassung EU ab 6 Jahren, homozygot F508del und für F508del und eine Restfunktionsmutation

Orkambi (Lumacaftor und Ivacaftor), seit 2015, Zulassung EU ab 2 Jahren, homozygot F508del

Kraftrio.png

Labelerweiterung von Kaftrio®+Kalydeco® für Kinder von 6-11 Jahre.

Die Europäische Kommission hat am 07.01.2022 die Zulassung von KAFTRIO® + KALYDECO® für Patienten ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose) erteilt.
KAFTRIO® wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit KALYDECO® zur Behandlung der CF bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del Mutation im CFTR-Gen aufweisen.1,2
Für Kinder unter 30 Kilogramm gibt es eine Kinderpackung, die seit dem 26.01. unter der PZN 17855177 auf dem deutschen Markt zur Verfügung steht.

Dosisempfehlung:
Die Kombinationstherapie KAFTRIO® + KALYDECO® steht für Patienten von 6 bis unter 12 Jahren und Patienten ab 12 Jahren in Abhängigkeit ihres Körpergewichtes jeweils in unterschiedlicher Wirkstärke zur Verfügung.

In bestimmten Fällen kann eine Dosisreduktion von KAFTRIO® + KALYDECO® oder Co-Medikationen angezeigt sein. Informationen bezüglich Dosisanpassungen entnehmen Sie bitte der Fachinformation (Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer:

Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH
Dr. Clemens Bönisch, Biochemiker

Eva-Patricia Maier-Merck, Apothekerin,
seit 08/2020 bei Vertex (zuvor bei AOK Bayern und KV Bayern tätig)
Kontakt:
Tel.: +49 89 25550-6715
Mobile: +49 162 2578460
E-Mail: moc.xtrv|kcrem-reiam_aicirtap-ave#moc.xtrv|kcrem-reiam_aicirtap-ave

VERTEX forscht seit der Gründung 1989 an Medikamenten in der Mukoviszidosebehandlung.

Informationen zur Krankheit Mukoviszidose: cfsource.de

Mukoviszidose, auch zystische Fibrose genannt oder als CF abgekürzt, ist eine genetisch bedingte Krankheit. Mukoviszidose wird autosomal rezessiv. Ursache für zystische Fibrose sind Veränderungen im sogenannten CFTR-Gen. Durch diese Mutationen gerät der Salz-Wasser-Haushalt im Körper aus dem Gleichgewicht und zähflüssiges Sekret sammelt sich in verschiedenen Organen. Die Symptome von CF betreffen viele unterschiedliche Organe unseres Körpers wie beispielsweise die Lunge, den Verdauungstrakt mit der Bauchspeicheldrüse und die Schweißdrüsen. Daher zählt die Erkrankung auch zu den Multiorgan- oder Multisystem-Erkrankungen.
Das CFTR Gen wurde 1989 entdeckt, welches für einen Chloridkanal kodiert. Mittlerweile sind über 2000 verschiedene Mutationen im CFTR Gen bekannt, diese können kombiniert zu unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen der Erkrankung führen. Derzeit leben ca. 6650 CF Patienten in Deutschland, es werden jährlich etwa 200 Patienten mit der Erkrankung geboren.
Gestört sind durch die Mutation der Einbau des Kanalproteins in die Zellmembran oder die verminderte Funktionsfähigkeit durch gestörte Öffnung oder auch der schnellere Abbau des Kanals. Die Mutationen werden in 6 Klassen unterteilt.
Klasse I: Stopp-/ Spleißmutationen – keine Proteinsynthese, keine Funktion des Kanals
Klasse II: zu dieser Klasse gehört die häufigste Mutation F508del- Prozessierungsstörung
Klasse III: u.a. G551D, F508del – Öffnungswahrscheinlichkeit/ Gating gestört, Einbau in Zelloberfläche aber möglich, die Durchlässigkeit ist jedoch gestört
Klasse IV: Leitfähigkeitsstörung, der Kanal ist offen, aber vermindert Chloridionen können hindurch
Klasse V: reduzierte Proteinmenge (Synthese), was zu einer verminderten Prozessierung von CFTR Kanälen führt
Klasse VI: Stabilität des Proteins, wird rascher abgebaut, verminderte Anzahl der CFTR Kanäle

Die Art der Mutation lässt keine Rückschlüsse auf die phänotypische Ausprägung zu, jedoch gibt es die schwerwiegendsten klinischen Manifestationen unter den ersten Klassen I bis III. Bei „milderen Verläufen“ wird auch von „CFTR related Disorder“ gesprochen, welche zunächst nur ein Symptom zeigen können, z.B. Infertilität beim Mann.

Die bisherige Therapie der CF bezog sich auf die symptomatische Behandlung (Inhalation, Bauchspeicheldrüsenenzyme u.a.), die CFTR Modulatoren wurden als kausaler Therapieansatz entwickelt. Je früher die Therapie im Krankheitsverlauf begonnen wird umso eher werden Organschäden durch die Erkrankung vermieden.

CFTR Modulatoren:

CFTR Korrektoren: Lumacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor
Verbesserung der Chloridkanalfunktion durch Erhöhung der Menge der CFTR Proteine an der Zelloberfläche

CFTR Potentiatoren: Ivacaftor
Verbesserung der Chloridkanaltransportes durch Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit der CFTR Proteine in der Zelloberfläche

Bei der häufigsten Mutation F508del (85 % der Patienten haben mindestens 1 Mutation), ist die Prozessierung gestört und damit auch der Transport. Zudem kommt es zu einem beschleunigten Abbau und zu einer reduzierten Öffnungswahrscheinlichkeit der noch vorhandenen Kanalproteine

 Ivacaftor führt zu einem erhöhten Gating und setzt an einer anderen Stelle am Kanal an als
 Tezacaftor und Elexacaftor, welche die Prozessierung und den Transport als additive Wirkung verbessern; Tezacaftor wirkt ähnlich wie Lumacaftor (gleichzeitige Anwendung daher nicht sinnvoll).
 Wenn nicht homozygot F508del vorliegt und zusätzlich zu F508del eine Minimalfunktionsmutation, ist wenig bis kein Effekt zu erwarten, weshalb Kaftrio bisher nur zugelassen ist, wenn mindestens eine F508del Mutation vorliegt.

Wirkung:
- Bisher sind nur sehr wenige Abbrüche unter der Therapie zu verzeichnen, bei Auftreten von Nebenwirkungen kam es tlw. Zu Therapieunterbrechungen, welche dann aber wieder fortgeführt wurden
- Nebenwirkungen waren ein bis zu 8facher Leberwertanstieg, besonders der Transaminasen, welche nah Unterbrechung oder im Verlauf wieder normalisierte
- Hautausschläge wurden beschrieben und Bauchschmerzen (Umstellung der bisherigen symptomatischen Therapien erforderlich), eine augenärztliche Kontrolle sollte zudem vor Therapiebeginn erfolgen (Kataraktentwicklung selten beschrieben)
- Verbesserungen wurden insbesondere in den Beobachtungs-/ Begleitstudien für Patienten ab 12 Jahren für die Anzahl akuter respiratorischer Verschlechterungen festgestellt, es wurden weniger Krankenhausaufenthalte beobachtet und Verbesserungen in der Schweißchloridkonzentration welche signifikant war
- Die Höhe der Schweißchloridkonzentration, welche über Schweißtest vor und unter Therapie gemessen wurde, korreliert jedoch nicht eng mit dem klinischen Erscheinungsbild und kann damit nicht als Mittel zum Messen des klinischen Nutzens herangezogen werden
- Auch kleine Verbesserungen führten klinisch zu erfolgen, z.b. zur Verminderung des Aufwands der symptomatischen Therapie (Reduzierung der Kreondosis, Anzahl des Inhalierens etc.), welches die Lebensqualität deutlich besserte
- Verbesserungen in allen Bereichen, insbesondere einzige Therapie an Bauchspeicheldrüse, Darmschleimhaut und Leberfunktion/ Verhinderung Umbau
- Es wurden signifikante Besserungen in der LCI (Lungen Clearance Index) gemessen, welche selbst bei guter Lungenfunktion schon Ventilationsinhomogenitäten messen kann (bis 7 Punkten normal, je geringer desto schneller kann der Patient mit wenig Atemzügen das Lungenvolumen austauschen)
- vom GBA wurde nach 24 Wochen für F508del homozygot und F508del und Minimalfunktionsmutation ein ERHEBLICHER Zusatznutzen festgestellt (ab 12 Jahren), für die Gating- und Restfunktionsmutationen fehlen noch Daten im Vergleich zu den anderen schon verfügbaren Medikamente
- ab 6 Jahren wurde Kaftrio nun im Januar 2022 von der EMA zugelassen (2 Studien: einarmig und gegen Placebo), das Medikament ist in unterschiedlichen Dosierungen als Tablette oder Granulat verfügbar

Literatur/Studien

WebLinks:

Mögliche Anfragen an den Medizinischen Dienst:

- Verordnung unter 6 Jahren, die Studien ab 2 Jahren laufen
- Minimal-/ Restfunktionsmutationen ohne mindestens eine F508del
- Rücksprachen mit Vertex jederzeit möglich zu aktuell laufenden Studien und anderen Fragen

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Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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