Erstellt am 18 Dec 2020 14:51
Zuletzt geändert: 18 Dec 2020 18:51
Allgemeines
CUSP9-Studie(n)
- Abstracts from the 23rd Annual Scientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology November 15 – 18, 2018 New Orleans, Louisiana:
- Halatsch ME, Kast R, Karpel-Massler G, Schmidt C, Schmelzle B, Awad F, Panther P, Heiland T. ACTR-44. Preliminary Results from the NCT02770378 Proof-of-Concept Clinical Trials assessing the Safety of the CUSP9v3 Protocol combined with metronomic Temozolomide for recurrent Glioblastoma. Neuro-Oncology, Volume 20, Issue suppl_6, November 2018, Page vi21, https://doi.org/10.1093/neuonc/noy148.076.
METHODEN: Zwischen November 2016 und April 2018 wurden 10 Patienten (Alter 18, KPS 70%) mit Glioblastom-Rezidiv nach Standardtherapie in die einarmige klinische Proof-of-Concept-Studie CUSP9v3 aufgenommen. Der primäre Endpunkt war die dosislimitierende Toxizität während der ersten 12 Wochen der Behandlung. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das beste Ansprechen des Tumors während der 12-monatigen Medikation gemäß den RANO-Kriterien.
ERGEBNISSE: Fünfundfünfzig Zyklen von CUSP9v3 wurden verabreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,6 Monate (1,9 bis 18,5 Monate) am 30. Mai 2018. Es wurden keine arzneimittelbezogenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Bei zwei Patienten wurde eine dauerhafte Dosisreduktion (-50 % der Tagesdosis) für ein Medikament (Ritonavir) eingeleitet. Bei acht Patienten war bisher eine vorübergehende Dosisreduktion für ein bis drei Medikamente (darunter Aprepitant, Auranofin, Captopril, Ritonavir und/oder Temozolomid) erforderlich. Fünf Patienten zeigten eine radiologische Regression oder eine stabile Erkrankung. Fünf Patienten zeigten eine Progression, von denen zwei innerhalb der ersten 6 Wochen nach Einschluss verstarben. Ein Patient starb an einer Tumorprogression nach Abschluss von drei Behandlungszyklen. Zwei Patienten mit radiologischer Progression bleiben klinisch gesund und werden weiterhin mit CUSP9v3 behandelt.
SCHLUSSFOLGERUNG: Mit enger ambulanter Überwachung und Anpassungen des Medikamentenplans entsprechend den individuellen Nebenwirkungen scheint CUSP9v3 ein sicheres Protokoll mit Nebenwirkungen zu sein, die mit denen etablierterer Zweit- und Drittlinienbehandlungen vergleichbar sind. Die Bewertung der Effizienz ist vorläufig, deutet aber auf eine biologische Aktivität von CUSP9v3 hin.
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Literatur zu CUSP allgemein
- Skaga E, Skaga IØ, Grieg Z, Sandberg CJ, Langmoen IA, Vik-Mo EO. The efficacy of a coordinated pharmacological blockade in glioblastoma stem cells with nine repurposed drugs using the CUSP9 strategy. J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Jun;145(6):1495-1507. doi: 10.1007/s00432-019-02920-4. Epub 2019 Apr 26. PMID: 31028540; PMCID: PMC6527541.
Methoden: Anhand von Glioblastom-Stammzellkulturen (GSC) von 15 GBM-Patienten haben wir die Stammzelleigenschaften der einzelnen Kulturen beschrieben, die Dosis-Wirkungs-Beziehungen der Wirkstoffe im CUSP9 bestimmt und die Wirksamkeit der CUSP9-Kombination mit TMZ in klinisch erreichbaren Konzentrationen bewertet. Die Wirksamkeit wurde durch Zelllebensfähigkeit, Zytotoxizität und Sphärenbildungsassays sowohl in primären als auch in rezidivierenden GSC-Kulturen bewertet.
Ergebnisse: Wir fanden, dass CUSP9 mit TMZ einen Kombinationseffekt im Vergleich zu den einzelnen Medikamenten induzierte (p < 0,0001). Ausgewertet anhand der Zellviabilität und Zytotoxizität zeigten 50% der GSC-Kulturen eine hohe Empfindlichkeit gegenüber der Wirkstoffkombination. In klinischen Plasmakonzentrationen war die Wirkung von CUSP9 mit TMZ der TMZ-Monotherapie überlegen (p < 0,001). Der Wnt-Signalweg hat sich als wichtig für GSC erwiesen, und CUSP9 reduziert die Wnt-Aktivität signifikant.
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- Kast RE, Karpel-Massler G, Halatsch ME. CUSP9* treatment protocol for recurrent glioblastoma: aprepitant, artesunate, auranofin, captopril, celecoxib, disulfiram, itraconazole, ritonavir, sertraline augmenting continuous low dose temozolomide. Oncotarget. 2014 Sep 30;5(18):8052-82. doi: 10.18632/oncotarget.2408. PMID: 25211298; PMCID: PMC4226667.
Das CUSP9-Behandlungsprotokoll für rezidivierende Glioblastome wurde vor einem Jahr veröffentlicht. Wir stellen nun eine leichte Modifikation vor, die als CUSP9* bezeichnet wird. Die CUSP9*-Medikamente - Aprepitant, Artesunat, Auranofin, Captopril, Celecoxib, Disulfiram, Itraconazol, Sertralin und Ritonavir - sind allesamt von den Zulassungsbehörden für Nicht-Krebs-Indikationen zugelassen und vermarktet. Jedes Medikament hemmt einen oder mehrere wichtige wachstumsfördernde Pfade, die vom Glioblastom genutzt werden. Durch die Blockierung der Überlebenswege soll Temozolomid, das derzeitige zytotoxische Standardmedikament in der primären Glioblastom-Behandlung, effektiver gemacht werden. Obwohl es ästhetisch unangenehm ist, so viele Medikamente auf einmal zu verwenden, waren die eng verwandten Medikamente des ursprünglichen CUSP9 in den Fällen, die uns bisher bekannt geworden sind, gut verträglich, wenn sie auf der Basis von Compassionate-Use gegeben wurden. Eine ähnlich gute Verträglichkeit erwarten wir auch für CUSP9*. Die kombinierte Wirkung dieser Medikamentenreihe blockiert die Signalübertragung an oder die Aktivität von AKT-Phosphorylierung, Aldehyd-Dehydrogenase, Angiotensin Converting Enzyme, Carbonic Anhydrase -2,- 9, -12, Cyclooxygenase-1 und -2, Cathepsin B, Hedgehog, Interleukin-6, 5-Lipoxygenase, Matrix-Metalloproteinase -2 und -9, Mammalian Target of Rapamycin, Neurokinin-1, p-gp Effluxpumpe, Thioredoxin-Reduktase, Tissue-Faktor, 20 kDa translational kontrolliertes Tumorprotein und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. Wir glauben, dass angesichts der aktuellen Prognose nach einem Glioblastom-Rezidiv eine Studie mit CUSP9* gerechtfertigt ist.
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- Kast RE, Boockvar JA, Brüning A, Cappello F, Chang WW, Cvek B, Dou QP, Duenas-Gonzalez A, Efferth T, Focosi D, Ghaffari SH, Karpel-Massler G, Ketola K, Khoshnevisan A, Keizman D, Magné N, Marosi C, McDonald K, Muñoz M, Paranjpe A, Pourgholami MH, Sardi I, Sella A, Srivenugopal KS, Tuccori M, Wang W, Wirtz CR, Halatsch ME. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care. Oncotarget. 2013 Apr;4(4):502-30. doi: 10.18632/oncotarget.969. PMID: 23594434; PMCID: PMC3720600.
Um die Prognose beim rezidivierten Glioblastom zu verbessern, haben wir ein Behandlungsprotokoll entwickelt, das auf einer Kombination von Medikamenten basiert, die traditionell nicht als zytotoxische Chemotherapeutika angesehen werden, die aber eine robuste Geschichte der guten Verträglichkeit haben und bereits für andere Nicht-Krebs-Indikationen vermarktet und eingesetzt werden. Der Schwerpunkt lag auf der Aufnahme von Medikamenten, die folgende Kriterien erfüllten: a) sie waren pharmakologisch gut charakterisiert, b) sie hatten eine geringe Wahrscheinlichkeit, die Nebenwirkungsbelastung für den Patienten zu erhöhen, c) sie hatten Hinweise darauf, dass sie ein anerkanntes, gut charakterisiertes wachstumsförderndes Element des Glioblastoms beeinträchtigen, und d) sie waren aufeinander abgestimmt und hatten als Ensemble eine begründete Wahrscheinlichkeit einer konzertierten Aktivität gegen wichtige biologische Merkmale des Glioblastomwachstums. Wir haben neun Medikamente gefunden, die diese Kriterien erfüllen, und schlagen vor, sie bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach der Primärbehandlung mit dem Stupp-Protokoll zur kontinuierlichen niedrig dosierten Temozolomid-Behandlung, einer derzeit akzeptierten Behandlung für rezidivierte Glioblastome, hinzuzufügen. Die neun adjuvanten Medikamente, Coordinated Undermining of Survival Paths, CUSP9, sind dann Aprepitant, Artesunat, Auranofin, Captopril, Kupfergluconat, Disulfiram, Ketoconazol, Nelfinavir, Sertralin, die zu kontinuierlichem niedrig dosiertem Temozolomid hinzugefügt werden sollen. Wir besprechen jedes Medikament der Reihe nach und die spezifischen Gründe für den Einsatz - wie jedes Medikament das Wachstum des Glioblastoms verzögern und die kompensatorischen Mechanismen des Glioblastoms, die während der Temozolomid-Behandlung greifen, untergraben soll. Die Risiken pharmakologischer Wechselwirkungen und warum wir glauben, dass dieser Medikamenten-Mix sowohl die Lebensqualität als auch das Gesamtüberleben erhöhen wird, werden besprochen.
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Literatur zu CUSP-Bestandteilen
- Wen B, Wei YT, Mu LL, Wen GR, Zhao K. The molecular mechanisms of celecoxib in tumor development. Medicine (Baltimore). 2020 Oct 2;99(40):e22544. doi: 10.1097/MD.0000000000022544. PMID: 33019464; PMCID: PMC7535670.
Schlussfolgerung: Celecoxib reguliert hauptsächlich die Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen, indem es die Cyclooxygenasen-2/Prostaglandin E2-Signalachse hemmt und dadurch die Phosphorylierung von Nuklearfaktor-κ-Genbindung, Akt, Signaltransducer und Aktivator der Transkription und die Expression von Matrixmetalloproteinase 2 und Matrixmetalloproteinase 9 hemmt. In der Zwischenzeit wurde festgestellt, dass Celecoxib die Apoptose von Tumorzellen fördern kann, indem es die mitochondriale Oxidation erhöht, den mitochondrialen Apoptose-Prozess aktiviert, den endoplasmatischen Retikulum-Stress-Prozess und die Autophagie fördert. Celecoxib kann auch das Auftreten von Medikamentenresistenz reduzieren, indem es die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapie-Medikamenten erhöht.
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- Kast RE, Ramiro S, Lladó S, Toro S, Coveñas R, Muñoz M. Antitumor action of temozolomide, ritonavir and aprepitant against human glioma cells. J Neurooncol. 2016 Feb;126(3):425-31. doi: 10.1007/s11060-015-1996-6. Epub 2015 Nov 24. PMID: 26603162.
In dem Bestreben, bessere Behandlungen für das Glioblastom zu finden, testeten wir mehrere derzeit vermarktete nicht-chemotherapeutische Medikamente auf ihre Fähigkeit, das zytotoxische Standardmedikament, das derzeit zur Behandlung des Glioblastoms eingesetzt wird - Temozolomid - zu verbessern. Wir testeten vier antivirale Medikamente - Acyclovir, Cidofovir, Maraviroc, Ritonavir und ein Antiemetikum, Aprepitant. Wir fanden keine Zytotoxizität von Cidofovir und diskutierten mögliche Gründe für die Diskrepanz zu früheren Befunden von anderen. Wir fanden auch keine Zytotoxizität von Acyclovir oder Maraviroc, ebenfalls im Widerspruch zu den Vorhersagen. Die Zytotoxizität gegenüber der Gliomzelllinie GAMG betrug für Temozolomid allein 14 %, Aprepitant allein 7 %, Ritonavir allein 14 %, während Temozolomid + Aprepitant 19 %, Temozolomid + Ritonavir 34 %, Ritonavir + Aprepitant 64 % und alle drei, Temozolomid + Ritonavir + Aprepitant 78 % betrugen. Wir schließen daraus, dass eine bemerkenswerte Synergie zwischen Aprepitant und Ritonavir besteht. Angesichts der langjährigen klinischen Erfahrung mit diesen beiden gut verträglichen Medikamenten bei der Behandlung von Nicht-Krebserkrankungen und der derzeitigen medianen Überlebenszeit des Glioblastoms von 2 Jahren ist eine Studie gerechtfertigt, bei der diese beiden einfachen Medikamente zur derzeitigen Standardbehandlung mit Temozolomid hinzugefügt werden.
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Grundsatzliteratur zur Synergismus-Modellierung
- Kifer D, Jakšić D, Šegvić Klarić M. Assessing the Effect of Mycotoxin Combinations: Which Mathematical Model Is (the Most) Appropriate? Toxins (Basel). 2020 Feb 29;12(3):153. doi: 10.3390/toxins12030153. PMID: 32121330; PMCID: PMC7150917.
In den vergangenen Jahrzehnten haben viele Studien die Art der Interaktion zwischen Mykotoxinen in biologischen Modellen untersucht, wobei Interaktionseffekte als Antagonismen, additive Effekte oder Synergismen klassifiziert wurden, basierend auf einem Vergleich der beobachteten Wirkung mit der erwarteten Wirkung der Kombination. Unter mehreren beschriebenen mathematischen Modellen waren die arithmetische Definition der Additivität und die faktorielle Varianzanalyse die am häufigsten in der Mykotoxikologie verwendeten. Diese Modelle basieren fälschlicherweise auf der Annahme, dass Mykotoxin-Dosis-Wirkungs-Kurven linear sind. Geeignete mathematische Modelle zur Bewertung von Mykotoxin-Interaktionen sind die Bliss-Unabhängigkeit, das Loewe'sche Additivitätsgesetz, der Kombinationsindex und die Isobologrammanalyse, Chou-Talalays Median-Effekt-Ansatz, die Response Surface, der Code zur Identifizierung von Synergismus numerisch effizient (CISNE) und die MixLow-Methode. Es scheint jedoch, dass keines der Modelle ideal ist. In dieser Übersicht werden die Vor- und Nachteile dieser mathematischen Modelle diskutiert.
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Siehe auch in diesem Wiki
- Bevacizumab
- Dendritische Zelltherapie bei Glioblastom
- Immuntherapie beim Glioblastom
- Nivolumab
- Oligodendrogliom
- PET bei Hirntumor
- Rindopepimut
- TTF - Tumor Treating Fields (Optune®)
- Krankheit: Glioblastom
Alle Darstellungen medizinischer Sachverhalte, Erkrankungen und Behinderungen und deren sozialmedizinische Einordnung und Kommentierungen hier im Wiki dienen nicht einer "letzt begründenden theoretisch-wissenschaftlichen Aufklärung", sondern sind frei nach Karl Popper "Interpretationen im Licht der Theorien."
Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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