Budesonid (Nefecon®, Entocort®)

Erstellt am 04 Apr 2019 10:22
Zuletzt geändert: 18 Mar 2021 21:37

Fachinfo, Zulassungsinfo

Entocort

Nefecon

Nefecon ist eine patentierte orale Formulierung des Wirkstoffs Budesonid mit kontrollierter Freisetzung. Die Formulierung ist so konzipiert, dass der Wirkstoff gemäß den vorherrschenden Pathogenesemodellen an die Peyer'sche Region des unteren Dünndarms abgegeben wird. Nefecon basiert auf der TARGIT-Technologie, die es einer Substanz ermöglicht, Magen und Darm zu passieren, ohne resorbiert zu werden, so dass es erst bei Erreichen des unteren Dünndarms zu einer pulsartigen Freisetzung kommt.

On 18 November 2016, orphan designation (EU/3/16/1778) was granted by the European Commission to Pharmalink AB, Sweden, for budesonide for the treatment of primary IgA nephropathy.

P/0049/2020: EMA decision of 29 January 2020 on the agreement of a paediatric investigation plan and on the granting of a deferral and on the granting of a waiver for budesonide (EMEA-002500-PIP01-18)

Nefecon is an investigational product that has not been approved by regulatory authorities in any jurisdiction.
Edsbäcker S et al. Gastroenterology 1993;104:A695; Fellstrom BC et al. Lancet 2017;389:2117; Smith AC et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:3520; Watts P et al. Expert Opin Drug Deliv 2005;2:159
Nefecon is a patented novel, investigational oral formulation of a potent and well-known active substance – budesonide – for targeted release.1 The formulation is designed to deliver the drug to the ileum where the Peyer’s patches are concentrated and where IgA nephropathy is thought to originate.

Wirkungen, Nebenwirkungen, Toxikologie

Studien

Die globale klinische Phase-3-Studie NefIgArd, die die Wirkung von Nefecon gegenüber Placebo bei Patienten mit primärer IgA-Nephropathie (IgAN) untersuchte, bestand aus zwei Teilen.

Teil A, der als Grundlage für Zulassungsanträge und -genehmigungen dienen soll, wertet Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nefecon aus. Der erste Patient in der NefIgArd-Studie wurde von Calliditas im November 2018 randomisiert, und im Dezember 2019 gab Calliditas die vollständige Rekrutierung von Teil A bekannt, die sich auf rund 146 Standorte in 19 Ländern erstreckt. Calliditas verliest die Topline-Daten für Teil A im November 2020.
Die Studie hat ihr primäres Ziel erreicht, nämlich den Nachweis einer statistisch signifikanten Reduktion des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR) oder der Proteinurie nach 9 Monaten Behandlung mit 16 mg Nefecon im Vergleich zu Placebo, mit signifikanter weiterer Verbesserung nach 12 Monaten. Die Analyse des primären Endpunkts zeigte eine mittlere Reduktion von 31 % im 16-mg-Arm gegenüber dem Ausgangswert, während Placebo eine mittlere Reduktion von 5 % gegenüber dem Ausgangswert zeigte, was zu einer mittleren Reduktion von 27 % nach 9 Monaten (p=0,0005) im 16-mg-Arm gegenüber Placebo führte. Die Studie erreichte auch den wichtigsten sekundären Endpunkt, der einen statistisch signifikanten Unterschied in der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach 9 Monaten Behandlung mit Nefecon im Vergleich zu Placebo zeigte. Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die eGFR, zeigte nach 9 Monaten einen Behandlungsvorteil von 7% gegenüber Placebo, was eine Stabilisierung in der Behandlungsgruppe und einen 7%igen Rückgang der eGFR in der Placebo-Gruppe widerspiegelt (p=0,0029). Dies spiegelt einen absoluten Rückgang von 4,04 ml/min/1,73m2 in der Placebogruppe über 9 Monate wider, verglichen mit einem Rückgang von 0,17 ml/min/1,73m2 in der Behandlungsgruppe. Nefecon war auch allgemein gut verträglich, und das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen der Phase 2b und war konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Budesonid.

Teil B der NefIgArd-Studie wurde als konfirmatorische Beobachtungsstudie nach der Markteinführung konzipiert, um den langfristigen Nierenschutz zu bestätigen und den Unterschied in der Nierenfunktion zwischen behandelten und Placebo-Patienten, gemessen an der eGFR, über einen Zeitraum von zwei Jahren ab Beginn der Verabreichung bei jedem Patienten zu bewerten. Die 360-Patienten-Population der kompletten Phase-3-Studie umfasst weitere 160 Patienten, die zusätzlich zu den 200 Patienten aus Teil A rekrutiert wurden. Die Studie wurde im Januar 2021 vollständig rekrutiert und zielt darauf ab, die Daten Anfang 2023 auszulesen, nachdem alle Patienten 2 Jahre in der Studie abgeschlossen haben.

Literatur:

Die IgA-Nephropathie (IgAN) ist durch mesangiale Ablagerungen von dominanten, polymeren, galaktose-defizienten IgA1-Molekülen aus darmassoziiertem lymphatischem Gewebe gekennzeichnet. Wir haben versucht, die Wirksamkeit der mukosalen Dysregulation des Immunsystems, die der Pathogenese der IgAN zugrunde liegt, mit einer pH-modifizierten Formulierung von Budesonid mit maximaler Wirkstofffreisetzung im distalen Ileum und proximalen Kolon zu untersuchen.Wir haben eine retrospektive Studie zur Wirksamkeit von Budesonid (Budenofalk) bei der Behandlung der IgAN durchgeführt. Aus einer retrospektiven Kohorte von 143 Patienten mit IgAN, die in unserer Abteilung beobachtet wurden, identifizierten wir 21 Patienten, die mit Budesonid behandelt wurden. Diese Patienten erhielten Budesonid in einer Dosis von 9 mg/d in den ersten 12 Monaten, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 3 mg/d für den darauf folgenden Zeitraum. Nur Patienten, die eine 24-monatige Behandlung mit Budesonid erhielten, wurden in die Analyse einbezogen (n = 18). Wir glichen die mit Budesonid behandelte Kohorte mit 18 Patienten mit IgAN ab, die mit systemischen Steroiden aus der gleichen retrospektiven Kohorte behandelt wurden. Die Wirksamkeit wurde als Veränderung der Proteinurie, der Hämaturie und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate über einen Zeitraum von 24 Monaten gemessen. Die Behandlung mit Budesonid war mit einer 24-monatigen Abnahme der Nierenfunktion von -0,22 (95%CI, -8,2 bis 7,8) ml/min/1,73m assoziiert, verglichen mit -5,89 (95%CI, -12,2 bis 0,4) ml/min/1,73m in der Kortikosteroid-Behandlungsgruppe (p = 0,44, für den Unterschied zwischen den Gruppen). Die mediane Reduktion der Proteinurie nach 24 Monaten betrug 45% (Interquartilsbereich [IQR]: -79%; -22%) in der Budesonid-Gruppe und 11% (IQR: -39%; 43%) in der Kortikosteroid-Gruppe (p = .009, für den Unterschied zwischen den Gruppen). Die mediane Reduktion der Hämaturie nach 24 Monaten betrug 72% (IQR: -90%; -45%) in der Budesonid-Gruppe bzw. 73% (IQR: -85%; 18%) in der Kortikosteroid-Gruppe (P = .22, für den Unterschied zwischen den Gruppen). Die Behandlung mit Budesonid war gut verträglich mit minimalen Nebenwirkungen. Budesonid (Budenofalk) war wirksam bei der Behandlung von Patienten mit IgAN mit hohem Progressionsrisiko in Bezug auf die Reduktion von Proteinurie, Hämaturie und den Erhalt der Nierenfunktion über 24 Monate Therapie.

Das therapeutische Potenzial eines selektiven Angriffs auf den GALT wurde in der NEFIGAN-Studie (NCT01738035) nachgewiesen, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer neuartigen, gezielt freisetzenden Formulierung von Budesonid (NEFECON®) untersucht wurde, die Budesonid an das GALT-reiche distale Ileum von Patienten mit IgAN abgeben soll. Nach 9-monatiger Behandlung war die Urin-Protein-Kreatinin-Ratio (UPCR) in der NEFECON® 16 mg-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe um 29,3 % reduziert. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sank in der Placebogruppe um 4,7 ml/min/1,73 m2, während in der NEFECON®-16 mg-Gruppe keine Verschlechterung beobachtet wurde. Die Häufigkeit der Patienten, die über unerwünschte Ereignisse berichteten, war in allen Gruppen ähnlich.
Diese Daten führten zum Design der NefIgArd-Studie, die die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von NEFECON® 16 mg bei Patienten mit IgAN mit dem Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium untersuchen soll.

Methoden: Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie durch, die aus einer 6-monatigen Einlauf-, einer 9-monatigen Behandlungs- und einer 3-monatigen Nachbeobachtungsphase in 62 nephrologischen Kliniken in zehn europäischen Ländern bestand. Wir rekrutierten Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit bioptisch bestätigter primärer IgA-Nephropathie und persistierender Proteinurie trotz optimierter Renin-Angiotensin-System (RAS)-Blockade. Wir teilten die Patienten mit einem Computeralgorithmus mit einer festen Blockgröße von drei in einem Verhältnis von 1:1:1 zufällig auf 16 mg/Tag TRF-Budesonid, 8 mg/Tag TRF-Budesonid oder Placebo auf, stratifiziert nach dem Ausgangswert des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR). Die Patienten verabreichten sich selbst maskierte Kapseln, einmal täglich, 1 h vor dem Frühstück während der Behandlungsphase. Alle Patienten führten während der gesamten Studie eine optimierte RAS-Blockade-Therapie fort. Unser primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung des UPCR-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert während der 9-monatigen Behandlungsphase, die in der vollständigen Analysegruppe bewertet wurde, definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen und bei denen mindestens eine Messung der Wirksamkeit nach der Dosis durchgeführt wurde. Die Sicherheit wurde bei allen Patienten, die die Intervention erhielten, bewertet. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT01738035 registriert.

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Weblinks

Siehe auch in diesem Wiki:


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Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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