Bevacizumab (Avastin®, Mvasi®)

Erstellt am 16 Jan 2016 12:48
Zuletzt geändert: 20 Dec 2021 11:21

Bevacizumab ist ein Antikörper gegen vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (antivascular endothelial growth factor; Anti-VEGF).

Arznei-News

Bevacizumab beim Glioblastom

CONCLUSIONS:
Despite somewhat prolonged progression-free survival, treatment with lomustine plus bevacizumab did not confer a survival advantage over treatment with lomustine alone in patients with progressive glioblastoma. (Funded by an unrestricted educational grant from F. Hoffmann-La Roche and by the EORTC Cancer Research Fund; EORTC 26101 ClinicalTrials.gov number, NCT01290939; Eudra-CT number, 2010-023218-30.).

Bevacizumab beim kolorektalen Karzinom

Kombination mit EGFR-Antikörpern:

S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, AWMF Registrierungsnummer: 021/007OL, Stand Januar 2019:

Empfehlung 9.30:
Die Kombinationstherapie mit einem anti-EGFR-AK plus VEGF-Signalweg-Inhibitor soll nicht eingesetzt werden.
Hintergrund
Drei prospektive Studien zeigen übereinstimmend, dass eine Polychemotherapie in Kombination mit anti-EGFR-AK und mit Bevacizumab gegenüber einer Polychemotherapie in Kombination mit Bevacizumab mit einem verminderten PFS und mit erhöhter Toxizität einhergeht. In allen drei Studien wurde eine oxaliplatinhaltige Therapie eingesetzt, in einer Studie zusätzlich eine Irinotecan-basierte Therapie.

Therapiesequenz im Verhältnis zu anderen Antikörpern:

S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, AWMF Registrierungsnummer: 021/007OL, Stand 2019:

Empfehlung 9.34:
Bei Patienten mit RAS Wildtyptumoren ist die Lokalisation des Primärtumors eine wichtige Determinante in der Beurteilung der optimalen Therapiesequenz. Bei Patienten mit linksseitigem mKRK und RAS Wildtyp sollte in der Erstlinientherapie ein anti-EGFR-AK in Kombination mit einer Chemotherapie zum Einsatz kommen. In dieser Konstellation kommt eine anti-VEGF Therapie erst ab der Zweitlinie in Betracht.
Empfehlung 9.35:
Bei Patienten mit rechtseitigem mKRK und RAS Wildtyp sollten in der Erstlinientherapie keine anti-EGFR-AK in Kombination mit einer Chemotherapie zum Einsatz kommen.
Hintergrund
Sequenzieller Einsatz von anti-EGFR und anti-VEGF-Therapie
Retrospektive klinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine anti-EGFR Therapie dann weniger wirksam ist, wenn ihr eine anti-VEGF-Therapie voranging. Präklinische Daten stützen diese Hypothese.
Während die verfügbaren Daten die Sequenz einer anti-VEGF- gefolgt von einer anti-EGFR-Therapie als eher ungünstig erscheinen lassen, so steht eine letztendliche Bewertung, die auch die Tumorlokalisation mit einbezieht, noch aus.

anti-VEGF Antikörper
Bevacizumab und Aflibercept; daneben gibt es den anti-VEGFR-Antikörper Ramucirumab.
Anti-EGFR Antikörper
Cetuximab und Panitumumab. Anti-EGFR Antikörper zeigen keine Effektivität bei Vorliegen einer RAS Mutation und sollen daher bei RAS-Mutation nicht eingesetzt werden.

NB: Bedeutung der Tumorlokalisation für die antiangiogenetische Therapie mit VEGF- oder EGF-Antikörpern:

Die derzeit verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass linksseitige Tumoren in hohem Maße von einer Behandlung mit anti-EGFR Substanzen profitieren. … Hingegen sind rechtsseitige Tumoren durch eine ungünstigere Prognose mit schlechterem Ansprechen auf Standardtherapien und Anti-EGFR-Antikörper charakterisiert.
Für VEGF-Antikörper liegen bisher keine Hinweise für eine lokalisationsabhängige Wirksamkeit vor! Auf dem Boden der gegenwärtigen Datenlage wird bei rechtsseitigen Primärtumoren in der Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung eine Chemotherapie-Doublette oder Triplette +/- Bevacizumab empfohlen.

HTAs und Guidelines

NICE Technology Appraisals:

Bevacizumab (first-line), sorafenib (first- and second-line), sunitinib (second-line) and temsirolimus (first-line) for the treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma NICE technology appraisal guidance [TA178] Published date: August 2009:
"Bevacizumab, sorafenib and temsirolimus are not recommended as first drug treatments for people with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma.
Sorafenib and sunitinib are not recommended as second drug treatments for people with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma."

Bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer NICE technology appraisal guidance [TA118] Published date: January 2007:
"Bevacizumab in combination with 5-fluorouracil plus folinic acid, with or without irinotecan, is not recommended for people with metastatic colorectal cancer who have not been treated before.
Cetuximab in combination with irinotecan is not recommended for people with metastatic colorectal cancer who have had previous treatment for the cancer that also included irinotecan."

Cetuximab, bevacizumab and panitumumab for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy: Cetuximab (monotherapy or combination chemotherapy), bevacizumab (in combination with non-oxaliplatin chemotherapy) and panitumumab (monotherapy) for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy NICE technology appraisal guidance [TA242] Published date: January 2012:
"NICE does not recommend bevacizumab in combination with a fluoropyrimidine-based chemotherapy regimen for people with metastatic colorectal cancer that has progressed after first-line chemotherapy."

Bevacizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer (terminated appraisal) NICE technology appraisal guidance [TA148] Published date: June 2008:
"NICE is unable to recommend the use in the NHS of bevacizumab in addition to platinum-based chemotherapy for the first-line treatment of patients with unresectable advanced, metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (other than predominantly squamous cell histology) because no evidence submission was received from the manufacturer or sponsor of the technology."

Bevacizumab for treating relapsed, platinum‑resistant epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer (terminated appraisal) NICE technology appraisal guidance [TA353] Published date: August 2015:
"NICE is unable to make a recommendation about the use in the NHS of bevacizumab for treating relapsed, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer because no evidence submission was received from Roche Products for the technology."

Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of metastatic breast cancer NICE technology appraisal guidance [TA214] Published date: February 2011:
"NICE does not recommend bevacizumab in combination with a taxane as first treatment for people with metastatic breast cancer."

Bevacizumab in combination with capecitabine for the first-line treatment of metastatic breast cancer NICE technology appraisal guidance [TA263] Published date: August 2012:
"NICE does not recommend bevacizumab in combination with capecitabine as first-line treatment for metastatic breast cancer when other chemotherapy (including drugs known as taxanes or anthracyclines) is not appropriate, or taxanes or anthracyclines have been given in the past 12 months."

Bevacizumab in combination with gemcitabine and carboplatin for treating the first recurrence of platinum-sensitive advanced ovarian cancer NICE technology appraisal guidance [TA285] Published date: May 2013:
"NICE does not recommend bevacizumab given with gemcitabine and carboplatin for treating adults with the first recurrence of platinum-sensitive advanced ovarian cancer (including fallopian tube or primary peritoneal cancer) that has not been previously treated with bevacizumab or other vascular endothelial growth factor inhibitors."

Bevacizumab in combination with oxaliplatin and either fluorouracil plus folinic acid or capecitabine for the treatment of metastatic colorectal cancer NICE technology appraisal guidance [TA212] Published date: December 2010:
"NICE does not recommend bevacizumab in combination with oxaliplatin and either fluorouracil plus folinic acid or capecitabine for people with metastatic colorectal cancer."

Bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin for first-line treatment of advanced ovarian cancer NICE technology appraisal guidance [TA284] Published date: May 2013:
"NICE does not recommend bevacizumab, given with paclitaxel and carboplatin, as first-line treatment for advanced ovarian cancer (including fallopian tube and primary peritoneal cancer)."

Siehe auch in diesem Wiki

Gerichtsurteile

Aus dem Urteil auf OpenJur.de:
Die Antragstellerin und Beschwerdegegnerin begehrt im Wege der einstweiligen Anordnung die Versorgung mit dem Fertigarzneimittel Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung eines rezidivierten Glioblastoms. …
Der von der Antragsgegnerin beauftragte MDK führte demgegenüber in seinem Kurzgutachten vom 7. April 2021 aus, eine Kostenübernahme von Bevacizumab bei ausgeschöpfter Therapie des Glioblastoms sei früher in Einzelfällen befürwortet worden. Seit der Entscheidung des BSG vom 13. Dezember 2016 (B 1 KR 1/16 R) sei eine Befürwortung aber auch im Einzelfall nicht mehr möglich, … Ein Anspruch aus § 2 Abs 1a SGB V scheide aus, weil die Kostenübernahme wegen der zweimaligen Ablehnung der Zulassung des Medikaments durch die EMA einen Verstoß gegen das Arzneimittelrecht darstelle.
… Das BSG habe sich in seiner Entscheidung vom 13. Dezember 2016 (B 1 KR 10/16 R) nicht hinreichend mit den Grundrechtsschranken auseinandergesetzt, so dass dieser nicht gefolgt werden könne. Hierzu hat die Kammer auf die Entscheidungsgründe im Urteil des Sozialgerichts München vom 19. November 2020 (S 15 KR 293/15) verwiesen und sich diese zu eigen gemacht:
"Nicht das BSG, sondern das BVerfG ist für die Festlegung der grundrechtsbezogenen Schranken-Schranken (vgl. hierzu nur etwa Pieroth/Schlink, Grundrechte Staatsrechte II, § 6 IV 4) zuständig. … Das BSG geht in seinen Urteilen … davon aus, dass der institutionelle Schutz der Gesundheit der Versichertengemeinschaft durch das Arzneimittelzulassungsverfahren durch ‚eine vermeintlich ‚großzügige', im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel‘ faktisch systematisch unterlaufen und umgangen würde (BSG, a.a.O., Rn. 25). Diese Sichtweise verkennt die Qualität der Grundrechte als individuelle Schutzrechte, wonach Art. 2 GG gerade Leben und körperliche Unversehrtheit des einzelnen Grundrechtssubjekts im Blick hat. …
Das Gebot effektiven Rechtsschutzes iSd Art 19 Abs 4 Grundgesetz (GG) verlangt bei Vornahmesachen: je schwerer die Belastungen des Betroffenen wiegen, die mit der Versagung des vorläufigen Rechtsschutzes verbunden sind, umso weniger darf das Interesse an einer vorläufigen Regelung der geltend gemachten Rechtsposition zurückgestellt werden. Betroffen ist vorliegend das Grundrecht der Antragstellerin auf Leben und körperliche Unversehrtheit, Art 2 Abs 2 Satz 1 GG; dem gegenüber steht das Interesse der Versichertengemeinschaft, nicht mit Kosten für eine medizinische Leistung, die nicht den Anforderungen der §§ 2 Abs 1, 12 Abs 1 SGB V entspricht, belastet zu werden. Ist wegen der Eilbedürftigkeit eine vollständige Aufklärung der Sach- und Rechtslage nicht möglich, ist eine Entscheidung durch Folgenabwägung zu treffen.
Dies zu Grunde gelegt, kommt der Senat zu dem Ergebnis, dass der Ausgang des vorläufigen Rechtsschutzverfahrens offen ist und die Folgenabwägung bei glaubhaft gemachtem Anordnungsgrund zu Gunsten der Antragstellerin ausfällt. …

Tenor:
Die Beschwerde der Antragsgegnerin gegen den Beschluss des Sozialgerichts Köln vom 17.06.2021 wird mit der Maßgabe zurückgewiesen, dass der Tenor wie folgt gefasst wird:
"Die Antragsgegnerin wird verpflichtet, der Antragstellerin bis zu einer rechtskräftigen Entscheidung in der Hauptsache sechs Gaben des Arzneimittels Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung des Glioblastomsrezidivs nach jeweiliger ärztlicher Verordnung als Sachleistung zu gewähren."
Die Antragsgegnerin trägt die notwendigen außergerichtlichen Kosten der Antragstellerin auch im Beschwerdeverfahren.
Kommentar auf Anwalt.de:
LSG NRW bestätigt unanfechtbar die Versorgung mit Avastin bei palliativer Krebsbehandlung
Zu diesem Thema habe ichbereits vor einigen Monaten aufgeklärt: https://www.anwalt.de/rechtstipps/kostenuebernahme-durch-die-gesetzliche-krankenversicherung-bei-palliativer-krebsbehandlung-mit-nivolumab-avastin-und-aehnlichen-medikamenten-mit-monoklonalen-antikoerpern_186106.html
Das LSG NRW hat nun mit Beschluss vom 4.8.2021 - L 5 KR 556/21 ER - die Beschwerde einer Krankenkasse zurückgewiesen. Diese hatte sich gegen einen Beschluss des SG Köln gewandt, mit dem wir die Versorgung mit 6 Gaben Avastin zur Behandlung des Glioblastomrezidivs bis zur rechtskräftigen Entscheidung in der Hauptsache durchgesetzt hatten.
Ich habe mit diesem Beschluss des LSG für die betroffenen Patienten weitgehende Rechtssicherheit schaffen können. Zum einen ist der Beschluss unanfechtbar und dürfte zumindest für die Sozialgerichte in NRW Richtschnur und Maßstab sein. Es bedarf einer guten Begründung, wenn ein SG in NRW von diesem Beschluss abweichen will.
Zum anderen hat der Beschluss klargestellt, dass die von den Krankenversicherungen immer wieder zitierte Rechtsprechung des BSG (Urteile vom 13.12.2016 und 11.9.2018) hinsichtlich der Anwendung des § 2 Ia SGB V erheblichen Bedenken begegnet. Der Vorrang des Arzneimitttelzulassungsrechts, wie vom BSG in der Entscheidung vom 13.12.2016 formuliert, sei in dieser Allgemeinheit nicht mit dem Grundrechtschutz und der Kodifikation in § 2 Ia SGB zu vereinbaren.
Entscheidend ist, so das LSG, dass eine Notstandssituation glaubhaft gemacht wird. Eine weitere Therapieoption außer derjenigen mit Avastin darf nicht mehr bestehen. Dann liege eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf im Sinne von § 2 Ia SGB V vor, da die Behandlung auf die Reduzierung der Ödembildung und die damit verbundene Wahrung der Lebensqualität gerichtet sei.

Nach der Leitlinie der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen von Gliomen im Erwachsenenalter, ICD-10 C 71 mit Stand August 2017 wird unter Ziffer 6.3.3.2.1 beschrieben, Bevacizumab verlängere das progressionsfreie Überleben im Rezidiv. Der klinisch relevante Nutzen von Bevacizumab für das progressionsfreie Überleben im Rezidiv - zumindest bei bestimmten Patientengruppen - wird bei den hiermit befassten Onkologen inzwischen nahezu einhellig angenommen (vgl. dazu Dissertation von Jennifer Jasmin Jeck am Universitätsklinikum Ulm, insbes. Seite 68,69; https://oparu.uni-ulm.de/xmlui/handle/123456789/4208). Bei dem Antragsteller hat sich dieses Ergebnis eines längeren progressionsfreien Überlebens im Rezidiv bis heute tatsächlich verwirklicht. Das Auftreten eines Rezidivs gleicht einem Todesurteil. Da die hier vorliegende "last-line"-Behandlung mit Bevacizumab/Irinotecan (bei einem zum dritten Mal rezidivierten, therapierefraktären Glioblastom) die letzte und noch einzig verfügbare Option des Antragstellers darstellt und diese das Tumorwachstum sowohl nach neuerer Datenlage als auch tatsächlich bereits monatelang (sogar unter Beibehalten guter Lebensqualität) aufhalten konnte, sind die Tatbestandsvoraussetzungen des Off-Label-Use i. V. m. § 2 Abs. 1a Satz 1 SGB V unter grundrechtsorientierter Auslegung erfüllt.

Leitsätze:
1. Entgegen BSG (Entscheidung vom 13.12.2016, B 1 KR 10/16 R) besteht auch im „off-label use“ von Medikamenten ein verfassungsunmittelbarer – subjektiver-rechtlicher – Leistungsanspruch, wenn die vom BVerfG vorgegebenen Voraussetzungen (vgl. BVerfG, Entscheidungen vom 06.12.2005, 1 BvR 347/98; vom 10.11.2015, 1 BvR 2056/12; vom 11.04.2017, 1 BvR 452/17) erfüllt sind.
2. Der institutionalisierte (objektiv-rechtliche) Gesundheits- und Grundrechtsschutz, wie ihn das Arzneimittelzulassungsrecht gewährt, kann die subjektiv-rechtlichen Verfassungsgarantien des Leistungsempfängers weder aushebeln noch können die beiden Ausprägungen des Grundrechtsschutzes gegeneinander ausgespielt werden.

Der Senat hat auf die Revision der beklagten Krankenkasse die Klage abgewiesen. Die Beklagte lehnte es zu Recht ab, den "austherapierten" Versicherten, den verstorbenen Ehemann der Klägerin, mit dem Fertigarzneimittel Avastin zur Behandlung seines rezidivierenden Glioblastoms, einer regelmäßig tödlich verlaufenden Krankheit, zu versorgen. Der Versicherte konnte dies mangels indikationsgerechter Zulassung weder nach allgemeinen Grundsätzen noch wegen fehlender Studien der Phase III nach denen des Off-Lable-Use beanspruchen. Ein Anspruch nach Maßgabe der gesetzlich geregelten grundrechtsorientierten Auslegung des Leistungsrechts (§ 2 Abs 1a SGB V) scheitert an der Unvereinbarkeit mit Wertungen des Arzneimittelrechts. Der Hersteller verfolgte seinen Antrag auf Zulassung von Avastin zur Behandlung des rezidivierenden Glioblastoms im zwingend bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchzuführenden zentralisierten Verfahren nach deren ablehnender Begutachtung nicht weiter. Dies entspricht wertungsmäßig einer Ablehnung der Zulassung, um die Gesundheit der Patienten zu schützen. Solche institutionellen Sicherungen dürfen nicht durch eine vermeintlich großzügige richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen systematisch unterlaufen werden, um für die betroffenen Versicherten inakzeptable unkalkulierbare Risiken von Gesundheitsschäden zu vermeiden.

Alle Darstellungen medizinischer Sachverhalte, Erkrankungen und Behinderungen und deren sozialmedizinische Einordnung und Kommentierungen hier im Wiki dienen nicht einer "letzt begründenden theoretisch-wissenschaftlichen Aufklärung", sondern sind frei nach Karl Popper "Interpretationen im Licht der Theorien."
Zitat nach: Bach, Otto: ''Über die Subjektabhängigkeit des Bildes von der Wirklichkeit im psychiatrischen Diagnostizieren und Therapieren''. In: Psychiatrie heute, Aspekte und Perspektiven, Festschrift für Rainer Tölle, Urban & Schwarzenberg, München 1994, ISBN 3-541-17181-2, (Zitat: Seite 1)
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